慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張急性加重期肺功能異常的風險因素分析

祁 晶，付秀華，王立紅，顧 巖

（內蒙古醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，內蒙古 呼和浩特 010050）

慢性阻塞性肺疾病，簡稱慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限不完全可逆、呈進行性發展的以慢性氣流受限、肺功能呈進行性下降為特征的疾病。非囊性纖維化（non-CF）支氣管擴張是一種慢性氣道疾病，其特征在于反復感染和慢性炎癥，其反復發作可導致免疫失衡和肺功能障礙。隨著計算機斷層掃描（CT）在評估慢阻肺中使用的增加，人們越來越頻繁地發現并存支氣管擴張。在2014年全球慢性阻塞性肺病（GOLD）指南中，支氣管擴張首次被定義為慢阻肺的合并癥，這一變化在2015年更新中得以保留[1，2]，強調支氣管擴張對慢阻肺的影響。慢阻肺合并支氣管擴張的患者常表現肺功能下降，但是，目前對于慢阻肺合并支氣管擴張急性加重患者的治療常忽略肺功能障礙對治療的影響。因此，了解急性加重期間相關因素對肺功能異常的影響，可改善急性加重的治療效果。在本次研究中，我們對急性加重期慢阻肺合并支氣管擴張的住院患者進行回顧性研究，以確定與肺功能相關的臨床癥狀、微生物學等相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料和方法

回顧性分析2008-03~2019-08在內蒙古醫科大學附屬醫院呼吸科接受治療的266例慢阻肺合并支氣管擴張患者作為研究對象。收集臨床數據包括入院時的初始癥狀，吸煙史，慢阻肺合并支氣管擴張的易感因素以及體格檢查結果。研究數據包括常規血液檢查，C反應蛋白（CRP）水平和動脈血氣分析的結果。清晨從患者身上收集痰標本，并進行革蘭氏染色。僅低倍視野下多核白細胞>25和鱗狀上皮細胞<10的標本送去進行常規痰培養。肺功能測試是使用Jaeger肺活量計（CareFusion，Hochberg，德國）進行的。測定一秒用力呼氣量（FEV 1），用力肺活量（FVC），肺總量（TLC），殘留量（RV）和一氧化碳彌散功能。氣流阻塞定義為給予支氣管擴張劑后測定FEV1/FVC值45%）；低氧血癥和高碳酸血癥分別定義為動脈氧分壓（PaO2）<60 mmHg和動脈二氧化碳分壓（PaCO2）>45 mmHg。

1.2 診斷標準

所有患者根據2013年中華醫學會呼吸病學分會制定的慢阻肺診斷標準均被確診[4]。同時，根據患者的胸部高分辨率CT（HRCT）表現可確定其是否合并支氣管擴張：（1）支氣管從中央至外周無逐漸變細的趨勢；（2）距外周肋胸膜或縱隔胸膜1cm內見可見支氣管影；（3）支氣管管徑明顯大于伴行的肺動脈直徑。

1.3 排除標準

（1）在確診為慢阻肺前已經通過胸部CT被確診為支氣管擴張者；（2）合并有膀胱頸梗阻或嚴重前列腺增生以及對患者肺功能存在較大影響的其他疾病患者；（3）合并支氣管哮喘、間質性肺疾病、肺癌等其它肺部疾病者；（4）不能配合試驗者。

1.4 統計學方法

本研究所得數據均應用SPSS 24.0統計軟件進行分析。方差分析檢驗數據的正態性和異質性。正態分布數據的統計描述用平均值±標準差表示，非正態分布的數據表示為中位數（范圍）。通過t檢驗比較正態分布的數據之間的差異，通過Kruskal-Wallis檢驗比較非正態分布的數據之間差異。計數資料以頻率表示，并使用卡方檢驗進行比較。相關的風險估計為95%置信區間的比值。多元Logistic回歸分析影響患者肺功能的因素，檢驗水準為α=0.05，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 人口統計學及肺功能特點

人口統計學特點（見表1）：以中位年齡56歲（41~71），女性患者為主（50.8%）。一半以上患者均有吸煙史（n=173，65%）。肺功能障礙表現以阻塞性通氣功能障礙為主（n=138，51.9%），部分患者存在混合性通氣功能障礙（n=118，44.4%）、限制性通氣功能障礙（n=10，3.7%）、彌散功能障礙（n=175，65.9%）、肺總量與殘氣量比值增高（n=164，61.9%）。

表1 人口統計學及肺功能特點

2.2 痰培養微生物分類結果

266名患者中潛在的病原微生物（PPM）71例（31.4%）（見表2）。革蘭氏陰性病原體占這些分離株的87%（62/71）。其中銅綠假單胞菌陽性27例（38%）為主；金黃色葡萄球菌13例（17.7%）、肺炎克雷伯菌9例（12.6），其他可見少數患者出現鮑曼不動桿菌、白色念珠菌、大腸埃希菌等潛在病原微生物感染。

表2 痰培養微生物分類結果

2.3 肺功能與臨床特點的關系

266例患者以阻塞性通氣功能障礙（n=138，51.9%）為主，本文進一步分析阻塞性通氣功能障礙與臨床特點的聯系。根據FEV1/FVC是否低于LLN（正常值下限）分為兩組（見表3）。發熱、咯血、喘息、濕啰音在兩組間存在差異，有統計學意義。C反應蛋白[39.25（15～75）vs 30.17（8～72）]（P<0.05）、PO2[（55.55±11.73）vs（77.24±12.38）]（P<0.05）、PCO2[（52.27±8.07）vs（44.92±9.60）]（P<0.05）在兩組間存在差異，有統計學意義。

表3 肺功能的與臨床特點關系

2.4 多元回歸分析

回歸分析后發現聽診時的肺部喘息聲與阻塞性 氣流 受 限的 相關（OR=2.762，95% CI（1.468-3.240）（P=0.027），差異有統計學意義（P<0.05）（見表4）。

表4 多元回歸分析

2.5 痰培養與肺功能檢查結果的相關性

合并潛在病原微生物感染（PPMs）患者彌散功能下降（50.01% vs 62%，P=0.037）、RV/TLC增高（58.70% vs 49%，P=0.045），其余肺功能指標無顯著差異（見表5）。

表5 痰培養與肺功能檢查結果的相關性

3 討論

最近的研究發現重度慢阻肺合并支氣管擴張的患病率在4%~72%之間[5]。支氣管擴張和慢阻肺在臨床表現和病理生理學中具有共同的特征，例如慢性咳嗽，痰液產生，對反復發作的易感性以及不完全可逆的氣流阻塞[6]。數項研究[7，8]顯示支氣管擴張與慢阻肺之間存在關聯，據報道慢阻肺患者中支氣管擴張的存在與支氣管炎癥增加，潛在病原性微生物（PPM）頻繁在氣道中定植和嚴重的氣流阻塞有關。兩者間的因果關系有研究認為慢阻肺氣道中細菌的慢性感染可能會形成惡性循環，造成結構破壞，上皮細胞完整性喪失，粘膜纖毛清除受損和粘液分泌過多會導致進一步的粘膜損傷和炎癥[9]。持續的氣道炎癥伴隨組織損傷和重塑可能誘發支氣管擴張。

本文對266例慢阻肺合并支氣管擴張急性加重期患者分析發現以中位年齡56歲（41~71），女性患者為主（50.8%），大多數患者有吸煙史（65%）。其發熱癥狀在我們的患者中非常普遍。89名患者（33.4%）同時合并呼吸衰竭，54名患者（20.3%）合并慢性肺心病，這是一個重要的并發癥，導致發病率增加和個人生活質量下降。患者病情加重的典型特征是咳嗽增加，膿性痰，發熱，呼吸困難，咯血，濕啰音和/或聽診時喘息，其中有半數以上患者（n=138，51.9%）肺功能障礙以阻塞性通氣功能障礙為主。進一步分析阻塞性通氣功能障礙與臨床特點的聯系（見表3），可見一秒率FEV1/FVC低于正常值下限時，兩組炎癥指標中C反應蛋白，動脈血氣中PO2、PCO2間存在差異，有統計學意義。而進一步回歸分析后發現聽診時的肺部喘息聲與阻塞性氣流受限的相關[（OR＝2.762），95%CI（1.468-3.240）]（P=0.027），差異有統計學意義（P<0.05）。聽診時聽到的喘息聲可能反映了肺部的生理變化，由于呼吸道分泌物的運動和呼吸道的顫動引起了流量受限，而支氣管壁增厚的程度是隨后的主要決定因素。因此加強早期患者急性加重期分泌物引流，可有效改善肺通氣功能。

慢阻肺的急性加重是疾病過程中的重要事件，因為它們對患者的生活質量產生不利影響，加速肺功能下降，并與發病率和死亡率相關。Martínez-García等[10]的研究也顯示，慢阻肺合并支氣管擴張患者的死亡率更高。在一項薈萃分析中，發現慢阻肺患者的支氣管擴張還與PPMs的分離和肺功能下降有關。慢性細菌感染，特別是銅綠假單胞菌，在慢阻肺和支氣管擴張患者中均與更晚期的疾病和死亡率相關[11]。同時有研究發現潛在病原微生物感染（PPMs）是慢阻肺合并支氣管擴張的主要病理機制，其中銅綠假單胞菌是發現頻率最高的病原菌[12]。另一項研究進一步表明，銅綠假單胞菌是慢阻肺合并支氣管擴張的生物標志物。銅綠假單胞菌可引起氣道和全身炎癥反應以及肺功能損害[13]。因此，應特別注意銅綠假單胞菌定植[14]。在較早的研究中，在穩定期以及急性加重期，從慢阻肺和合并癥支氣管擴張患者的痰中更常分離出PPMs。慢阻肺和合并性支氣管擴張患者的臨床預后較差也可能與潛在病原微生物（PPMs）的長期定殖有關。早期發現和有效的預防和治療可以減少慢阻肺合并支氣管擴張的發生率并改善此類患者的預后。

本文通過相關數據分析也得到相同的結論，即通過對266例慢阻肺合并支擴的分析（見表5），可得出PPMs感染陽性，尤其以銅綠假單胞菌感染陽性時表現彌散功能下降[DLCO/predicted（%）中位數：50.01%]、肺過度充氣（RV/TLC中位數為58.70%）。根據各種機制，患者的彌散功能障礙與肺不張，肺大皰，肺氣腫，纖維化和毛細血管床破壞有關，是終末期不可逆疾病的肺功能改變。肺過度充氣是疾病狀態的獨立特征，并不總是與氣道阻塞直接相關。[15]Roberts等人的研究表明，小氣道改變的存在，例如支氣管擴張，支氣管粘液堵塞，特別是細支氣管炎與肺過度充氣有關。通過本文對慢阻肺合并支擴肺功能下降相關危險因素的分析，可以幫助臨床醫師通過危險因素的識別和控制，盡早發現病情變化，提早干預、治療，改善預后。

4 結論

慢阻肺合并支氣管擴張急性加重時患者常見肺功能異常。我們通過分析266例住院慢阻肺合并支氣管擴張患者急性加重期間與氣流阻塞相關的臨床特征和危險因素分析發現發熱、咳嗽、咯血、呼吸困難，濕羅音和/或聽診時喘息是病情惡化的最常見表現。而大多數患者患有氣流阻塞、彌散功能障礙和肺過度充氣。氣流阻塞與診斷時的患者肺部喘息聲相關，這也導致更嚴重的全身性炎癥和低氧血癥。痰培養陽性，尤其銅綠假單胞菌陽性與彌散能力的降低有關。