α2腎上腺素受體激活預處理復合不同液體治療方案對老年患者術后認知功能的影響

任志明，李建國，王永誼，邱 頤

（11.包頭市第四醫院麻醉科，內蒙古 包頭 014030；2.內蒙古醫科大學第二附屬醫院麻醉科）

人口統計學顯示，由于生活條件的改善、醫療條件的發展及教育程度的提高，老年患者越來越多，據統計全球約50%老年人一生至少經歷一次外科手術，而經歷手術創傷及麻醉等的影響可導致術后一系列并發癥的出現，術后認知功能障礙（POCD）是其中對老年患者生活影響較大的一種[1]。老年患者術后易發生神經系統的并發癥，包括焦慮、人格的改變、記憶力及注意力的下降以及社會能力的下降，這種改變稱之為術后認知功能障礙（POCD），POCD易導致患者住院時間延長及死亡率增加[2]，更重要的是使患者阿爾海默綜合征發生率增加[3]，從而影響患者正常的日常生活導致家庭及社會負擔的增加。大量研究證明POCD的發生與中樞神經系統的炎癥有明顯的關系[1]，尤其在全身麻醉下，腦血流量明顯下降，從而腦組織代謝紊亂，血腦屏障通透性增加[2]，使由于手術損傷而產生的大量炎性因子進入中樞，引發中樞炎癥導致術后認知功能的改變[4，5]，因此改善腦血流量及抑制炎癥反應理論上能夠降低POCD的發生率。有研究顯示術中應用α2腎上腺素受體激活劑右美托咪定后能夠改善術中循環、抑制炎性因子的釋放[6~8]，并且能夠改善腦部組織氧供，保護腦部功能，從而降低POCD發生率[9~11]。目標導向液體治療（goal-directed fluid therapy，GDFT）的概念形成于20世紀90年代[12]，在臨床應用過程中不同于經典的通過體重等計算液體輸入量的治療方案，而采用某種監測指標使得液體輸入量個體化，從而能夠改善心臟前負荷及組織氧供，達到降低術后并發癥，縮短住院時間等利于患者的目的[13]。因此我們采用右美托咪定對α2腎上腺素受體進行激活預處理，術中采用不同的液體治療方案，觀察其對老年患者POCD發生率的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經我院倫理委員會批準，選擇2019-06~2020-06擇期行全身麻醉老年患者75例。納入標準：年齡65~80歲；ASA分級Ⅱ～Ⅲ級；擇期行單側股骨頭或全髖置換術；無嚴重心律失常。排除標準：術前認知功能障礙；腦梗病史；不愿參加研究；視力或聽力低下無法正常交流；不會寫字；濫用藥物史；重要臟器功能障礙；同時合并其他部位骨折。采用隨機數字法將患者分為常規治療組（A組）、預處理組（B組）和復合組（C組），每組25例，本研究采用盲法完成數據采集。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1麻醉方法 所有符合入選條件的患者入室后常規監測項目包括：無創血壓（NBP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、呼吸（RR）及腦電雙頻指數（BIS），所有患者實施橈動脈穿刺測壓，實時持續監測患者局部腦氧飽和度（rSO2），取入室后自主吸入空氣時rSO2值為基礎值。C組患者有創動脈連接LiDCO-rapid血流動力學監護儀，監測患者心排量（CO）及每搏量變異度（SVV）等，三組患者在超聲引導下患側注射0.5%羅哌卡因20mL實施髂筋膜阻滯，B組和C組患者麻醉誘導前20min經微量泵靜脈輸注右美托咪定1μg/kg，A組靜脈輸注同樣容量的生理鹽水。面罩吸氧5min后進行靜脈誘導，靜脈誘導藥物：舒芬太尼0.3μg/kg，羅庫溴胺0.6mg/kg，丙泊酚1.5～2mg/kg，插管成功后接麻醉呼吸機，設定麻醉機呼吸參數，術中采用全憑靜脈麻醉（丙泊酚和瑞芬太尼靜脈輸注，羅庫溴胺間斷靜脈注射）。

1.2.2補液方法 兩組在誘導插管后按照不同的補液方法進行補液，晶膠比2：1輸注：A組和B組按照吳新民等推薦的常規補液方法進行補液[14]：輸入液體總量=補償性擴容量（CVE）+生理需要量+累計缺失量+繼續損傷量+第三間隙丟失量；CVE用乳酸林格氏液以5mL/kg計算，繼續損失量依照失血量計算，第三間隙以5mL/kg計算，生理需要量和累計缺失量按照4-2-1法則進行補液，根據患者情況間斷使用血管活性藥物，維持MAP65～110mmHg；C組采用GDFT液體治療方式，以SVV＜13%且MAP＞65mmHg為液體治療目標[15]。

1.3 觀察目標

所有數據均有專人采用盲法采集錄入。

1.3.1手術時間、術后蘇醒時間及靜脈輸入液體量

1.3.2患者血流動力學指標 分別于機械通氣即刻（T1）、開皮（T2）、假體置入（T3）、關皮（T4）的HR和MAP值；患者術中腦氧飽和度指標：記錄各組術中的rSO2相關數值（rSO2min：術中rSO2最小值；rSO2：術中rSO2平均值；rSO2%max：rSO2較基礎值下降的最大百分比）。

1.3.3術后患者血漿炎性因子濃度指標 三組患者于離室前、術后1天及術后3天取靜脈血3mL，離心后分離血清，-70℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫法（ELISA）測量白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度。

1.3.4三組患者術后認知功能情況 兩組患者分別于術后1天和3天采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評估認知功能情況，若患者的Z分≥1.96則判定為患者出現POCD[16]。

1.4 統計方法

所有數據采用SPSS 17.0進行統計分析，計量資料正態分布采用±s，組內比較采用重復測量方差分析，組間比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般基礎資料比較

三組患者一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者手術時間、液體輸入量及術后蘇醒時間比較

術中液體輸入量C組明顯低于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 三組患者術中手術時間、液體量及蘇醒時間比較(±s)

表1 三組患者術中手術時間、液體量及蘇醒時間比較(±s)

＊與其他兩組比較P＜0.05

?

2.3 三組患者術中各時間點HR、MAP比較

T1時刻B組和C組HR明顯低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；T2及T3時刻C組MAP明顯高于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 三組患者各時間點HR、MAP比較(±s)

表2 三組患者各時間點HR、MAP比較(±s)

＊與其他兩組比較P＜0.05

?

2.4 三組患者術中各時間點rSO2比較

T2及T3時刻rSO2值C組明顯高于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 三組患者術中各時間點rSO2值比較(±s)

表3 三組患者術中各時間點rSO2值比較(±s)

＊和其他兩組比較P＜0.05

?

2.5 三組患者rSO2相關指標比較

C組患者平均（rSO2）明顯高于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組患者rSO2較基礎值下降的最大百分比（rSO2%max）明顯低于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表4）。

表4 三組患者術中rSO2相關指標比較(±s)

表4 三組患者術中rSO2相關指標比較(±s)

＊和其他兩組比較P＜0.05

?

2.6 三組患者白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血漿濃度比較

三組患者術后1天和3天的IL-6和TNF-α血漿濃度組內比較高于離室前，差異有統計學意義（P＜0.05）；術后1天的IL-6血漿濃度B組和C組明顯低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表5）。

表5 三組患者各時間點IL-6和TNF-α血漿濃度比較(±s)

表5 三組患者各時間點IL-6和TNF-α血漿濃度比較(±s)

＊和其他兩組比較P＜0.05；#組內與離室前比較P＜0.05

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2.7 三組患者術后POCD發生率比較

三組患者術后1天和3天，A組POCD發生例數明顯高于B組和C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B組和C組間比較差異無統計學意義（P>0.05）（見表6）。

表6 三組患者POCD發生率比較

3 討論

在我們的研究中發現，我們術前給予患者α2腎上腺素受體激動劑-右美托咪定對α2受體預激活后復合不同的液體治療方案：經典的液體治療和目標導向液體治療（GDFT）均能夠降低患者術后炎性因子的血漿濃度，降低POCD的發生率，但其復合GDFT能夠降低術中液體輸入量，優化術中血流動力學，改善患者術中局部腦氧飽和度。

對于老年患者術后認知功能障礙（POCD）的發生已得到世界范圍內的廣泛認同，有研究認為其在老年患者中發生率為12%~40%，但也有研究認為其發生率為20%~40%[6]，由于其發生率較高，而且POCD的發生與許多術后并發癥相關，如延長住院時間、增加術后并發癥、增加死亡率等，從而增加家庭和社會的負擔。1955年，Bedford第一次報道全身麻醉下可以造成老年患者術后認知功能的受損，但由于缺乏對照組及正規的神經心理疾病的測試方法，因此此后的大量研究缺乏結論性的結果[1]。隨后國際術后認知功能障礙研究組織（ISPOCD）于1998年經過大樣本、多中心研究發現經歷手術及麻醉的老年患者會出現短期內的認知功能障礙，這也是目前被公認的最早最具權威性的研究。

對于經歷骨科手術的老年患者POCD較其他手術似乎高更加常見，發生率甚至高達74%，其主要原因可能與骨折后嚴重的疼痛、肢體固定限制運動以及由此產生的機體的應激反應有關[4]。骨折后機體應激反應可激活交感神經系統，從而產生大量的兒茶酚胺，進一步激活免疫系統，使得白細胞、細胞因子升高，尤其是IL-1、TNF-α及IL-6的升高激發機體的炎癥反應，從而引發中樞神經系統的炎性反應，而圍術期中樞神經系統的炎癥反應對于POCD有關鍵的作用，有研究認為炎性因子TNF-α、IL-6等釋放入血液后通過上調α環氧合酶-2（COX-2）激活NF-KB通路，增加前列腺素F的合成，從而提高血腦屏障的通透性，激發中樞炎癥反應[5]，引發POCD的發生。Bi等認為手術創傷科激活基質金屬肽酶9（MMP9）在中樞的表達，而MMP9可明顯增加血腦屏障的通透性，因此可使術后的多種炎性因子進入中樞引發中樞炎癥反應，導致術后認知功能的下降。Li等認為，中樞神經系統中小膠質細胞在POCD中扮演著重要的角色，通常情況下，小角質細胞處于靜止狀態，手術創傷可激活這些小膠質細胞，而其活化后可釋放多種炎性因子，從而引發中樞系統炎癥損傷認知功能，因此目前廣泛認為抑制或者減少由于手術導致的炎癥反應是降低術后POCD發生的一個有效的方法。

圍術期患者術前禁飲禁食、圍術期失血常造成患者循環容量的不足，導致重要器官的氧供不足從而影響其功能。在臨床實際應用中通常采用體重、禁食水時間、術中出血等計算液體輸入量的經典液體治療方案補充循環容量，GDFT不同于傳統的液體治療方案，臨床實踐中其采用個體化的原則優化液體輸入量，改善心排量，增加組織灌注從而達到組織氧供優化的目的，在我們之前的研究中已經發現GDFT在一定程度上能夠降低老年患者術后POCD的發生率，這與其能夠改善腦部氧供的作用有關[15]。Hasanin等對120名進行腹部手術的患者實施傳統補液和GDFT比較后發現，術中實施GDFT能夠降低液體需要量、較高的平均動脈壓，并能夠改善組織的氧代謝，這和我們的研究結果具有一致性，A、B組常規液體治療的液體輸入方式采用線性的平均輸入方式，沒有參考患者實時的心排量，所以需要較長時間才能夠達到較高的MAP，而GDFT的C組采用患者實時的心排量指導下輸入液體，能夠在不加重心臟負擔的前提下較快地補足循環量從而在較短時間內達到較高的MAP，優化血流動力學，改善組織氧供。馮芳等對行脊柱側彎的60名患者的研究發現，對患者實施GDFT能夠明顯升高患者術中rSO2，并降低術后并發癥。以上研究中能夠充分說明GDFT能夠改善患者術中的腦部氧供從而降低POCD的發生率，但由于圍術期的應激反應及術中的創傷能夠激發機體的炎癥反應，從而導致中樞的炎癥反應使POCD仍具有較高的發生率，尤其是骨科患者[4]。右美托咪定是一種新型的α2受體激動劑，許多研究發現其能夠抑制炎癥因子的釋放、改善腦部氧供及保護神經功能，降低POCD的發生率[2，3]。Gao等對58名腦血管疾病的患者研究發現，經右美托咪定治療后能夠明顯提高術后的認知功能，在我們的研究中同樣發現術前輸注一定劑量的右美托咪定能夠降低炎性因子的濃度，降低POCD的發生率，這和以上的研究是一致的，同時從我們發現術后1天血漿TNF-α三組間比較沒有統計學意義，有研究認為IL-6和TNF-α在術后血漿濃度的變化并不一致，究其原因可能為造成二者升高的刺激因素不同而導致的，這也可能是我們結果的主要原因。但從我們的研究結果發現α2受體激動劑聯合應用GDFT相對于聯合經典的補液方式并沒有明顯降低POCD的發生率，我們分析其中的可能原因為：我們的研究中手術時間約為2h左右，從研究結果來看C組的局部腦氧飽和度較其他組是優化的，從理論上應該能夠改善患者術后POCD的發生率，雖然統計學分析上C組較B組差異無顯著意義，但C組的發生例數還是低于B組的，因此如果手術時間較長或者增加研究例數可能會出現C組的POCD發生率降低的情況，這需要我們之后進一步的研究。右美托咪定靜脈輸入能夠明顯降低心率是其主要的副作用，因此在我們的研究中預先輸入右美托咪定的B組和C組心率T1時刻明顯低于A組。此外，右美托咪定主要通過作用于腦部的藍斑而起到鎮靜的作用，這一點不同于傳統的鎮靜藥物，具有短時、易喚醒及維持自然睡眠的特點[6]，因此我們的研究中B、C組蘇醒的時間和A組并無統計學差異。

在我們的研究中由于樣本量較少、MMSE重復測量造成的誤差以及監測手段的限制可能會造成結果的偏移，在此后的研究中應擴大樣本量、改善測量方法以獲得更加準確的結果，為臨床提供更加準確的治療方法。

綜上所述，全身麻醉的老年患者采用右美托咪定對α2腎上腺素受體激活預處理后聯合不同的液體治療方案均能夠降低術后炎性因子的血漿濃度，降低患者POCD發生率，但其復合GDFT能夠改善老年患者腦部氧供，值得臨床進一步研究和推廣。