超聲二維應變技術在腫瘤心臟病學中的應用及思考

田錦潤 閔杰青

[摘要]腫瘤和心血管疾病，尤其是心力衰竭（HF），是備受關注的兩大類疾病。腫瘤治療手段的多樣性和心臟并發癥的復雜性，使得腫瘤心臟病學作為一個新的專業出現。在腫瘤治療過程中，患者常因發生腫瘤治療相關心功能障礙（CTRCD）中斷治療，甚至因嚴重 HF 而病死。因臨床治療面臨著多重困境，故腫瘤合并 HF 的患者需要更多的關注。超聲心動圖二維應變（2D-strain）技術，尤其是左心室整體縱向應變（LV GLS），能及時識別 CTRCD，協助腫瘤患者完成治療及降低發生 HF 的風險，被逐漸應用于腫瘤患者的治療管理中。故本文就近年2D-strain 在腫瘤心臟病學中應用的相關內容進行歸納、總結，并提出思考，以期能更好地認識該技術在腫瘤心臟病學中的價值及不足。

[關鍵詞]腫瘤心臟病學;腫瘤治療相關心功能障礙;心力衰竭;二維應變;左心室整體縱向應變

[中圖分類號] R541.6+1? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0048-05

The application of ultrasonic two-dimensional strain technique in cardio-oncology and some considerations on it

TIAN? Jinrun??? MIN? Jieqing

Department of Cardiac Function， Kunming Children's Hospital， Yunnan， Kunming 650034， China

[Abstract] Tumors and cardiovascular diseases， especially heart failure （HF）， are two kinds of diseases that attract much attention. The diversity of tumor treatments and the complexity of cardiac complications have made cardio- oncology emerge as a new specialty. In the process of tumor treatment， the patients often have their treatment discontinued due to the occurrence of cancer treatment-related cardiac dysfunction （CTRCD）， and even die of severe HF. Because of the multiple difficulties in clinical treatment， the patients with tumor complicated with HF need more attention. Two-dimensional strain （2D-strain） technology of echocardiography， especially left ventricular global longitudinal strain （LV GLS）， can identify CTRCD in time， assist tumor patients to complete treatment and reduce the risk of HF， so it is gradually applied to the management of the treatment of tumor patients. Therefore， this paper generalized and summarized the related contents of the application of 2D-strain in cardio-oncology in recent years and put forward some considerations， so as to better understand the value and shortcomings of this technology in cardio-oncology.

[Key words] Cardio-oncology; Cancer treatment-related cardiac dysfunction; Heart failure; Two-dimensional strain; Left ventricular global longitudinal strain

近年來，腫瘤患者的病死率逐年下降，但其心血管事件的發生率卻呈上升趨勢[1-3]。腫瘤患者可因治療而發生一系列的不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）[4]，最常見的是腫瘤治療相關心功能障礙（cancer treatment-related cardiac dysfunction，CTRCD）與心力衰竭（heart failure，HF），可導致多種嚴重不良后果，需要多學科協作來為其提供最優的臨床治療決策[2]。

因此，在腫瘤患者的治療管理流程中，不同風險程度的患者均進行經胸超聲心動圖檢查是必要的[5]。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology， ESMO）[6]、歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）[7]均強調了超聲心動圖檢查的重要價值。中華醫學會于2020年發表了《抗腫瘤治療心血管損害超聲心動圖檢查專家共識》[8]，提出了符合國情的建議與規范。其中，左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室整體縱向應變（left ventricular global longitudinal strain，LV GLS）是兩個重要的指標。LVEF 應用較為成熟，國內外專家基本已有共識[5-8];LV GLS是一種新技術，需要更多的研究，故本文歸納、總結了目前關于 LV GLS 在心臟腫瘤病中的相關研究，并提出自己的思考。

1抗腫瘤治療的心血管毒性

ESMO 指南將腫瘤治療并發的 MACE 分為九大類[7]：①心功能不全與心力衰竭;②冠狀動脈疾病;③心臟瓣膜病;④心律失常（尤其是 Q-T 間期延長）;⑤高血壓;⑥血栓栓塞性疾病;⑦外周血管病和卒中;⑧肺高壓;⑨其他心血管疾病，如心包疾病等。其中CTRCD 與 HF 是腫瘤患者病死的主要原因，逐漸被重視并促進了腫瘤心臟病學領域的誕生和發展。

而心肌損害又進一步被分為五型[8]：Ⅰ型為不可逆性心肌損傷，即劑量依賴型（如蒽環類）;Ⅱ型為可逆性心肌損傷，即非藥物依賴型（如曲妥珠單抗）;Ⅲ型為冠狀動脈相關損傷（如5-氟尿嘧啶）;Ⅳ型為不同類型的心肌炎或Takotsubo's心肌病（如5-氟尿嘧啶或酪氨酸酶抑制劑）;Ⅴ型為繼發性傳導阻滯、心律失常或高血壓等（如伊布替尼、氟尿嘧啶、鉑類藥物）。這樣做的意義在于能夠早期發現心肌損害并進行保護治療，提高生存率，尤其是對于Ⅱ型損傷的患者。

22D-strain技術與LV GLS

二維應變（two-dimensional strain，2D-strain）是將心肌在各個方向的形變用縱向、周向及徑向應變（Strain）等量化指標表示，從而評估心肌細胞收縮功能的一種超聲心動圖技術。由于心肌收縮運動極為復雜、實際操作及分析技術限制等客觀因素的存在，目前應用較為成熟的是 LV GLS。

超聲醫生采集標準心尖四腔心、三腔心及兩腔心切面，通過分析軟件即可快速、準確地得到 LV GLS。證據顯示，LV GLS 能更加敏感地診斷心肌細胞的亞臨床損傷、發現心肌力學改變，在 CTRCD 早期具有重要意義。故而本文以下內容均圍繞 LV GLS 展開。

3 LV GLS在腫瘤心臟病學中的臨床應用

3.1 LV GLS評估左心室收縮功能

近年來，接受腫瘤治療的患者可能會發生醫源性HF 已被證實[9]。José等[10]前瞻性地納入了865例（主要是女性）計劃接受腫瘤治療的患者進行研究，發現大多數進行治療的患者均出現了不同程度的CTRCD。因此，盡早診斷心肌損傷、及時調整腫瘤治療方案并開始心臟保護對接受腫瘤治療的患者極為重要。

隨著對 HF 深入認識，HF 分型越發復雜，2016年 ESC 指南提出了基于 LVEF 的更為復雜的 HF 分類： EF 降低型心力衰竭（HFrEF， EF <40%），EF 中位型心力衰竭（HFmrEF， EF：40%～49%），EF 保留型心力衰竭（HFpEF， EF ≥50%）[11-12]。顯然，即使 LVEF 仍是評價左室收縮功能最重要的指標[13]，但已不能滿足對抗腫瘤治療患者心功能評價的要求，尤其是對可能發生HFpEF的患者。Park 等[14]學者發現在無臨床癥狀且 LVEF 正常的情況下，已有部分患者出現 LV GLS 的降低。正如美國心臟病學會（American Society of Echocardiography， ASE）所認為的那樣，LVEF 與 LV GLS 都是描述左心室整體功能的參數，但 LV GLS 能檢測到心肌收縮功能的更細微的異常，是早期監測抗腫瘤藥物心臟毒性最敏感的指標[5]，可以更早地提供患者發生 CTRCD 的證據。

3.2 LV GLS指導腫瘤治療的意義

腫瘤治療技術的進步提高了患者的生存率，但由于生存期延長，心血管事件的并發率逐漸增加，并成為決定患者生存質量和病死率的主要因素之一[15]。隨著心肌損傷的出現與開始心臟保護治療時間間隔的延長，心臟保護治療的效果進行性降低，在心肌損傷6個月后才開始心臟保護治療，應答率幾乎為零，這提示盡早識別 CTRCD 并進行心肌保護治療的重要性。

目前對發生 CTRCD 的患者進行心臟保護治療仍以 LVEF 為指導，但 LVEF 限制因素較多，除了負載依賴性、測量建立在幾何假設基礎上之外，最重要的是，它具有生物（即日常）變化性，這使得即使超聲醫生發現了 LVEF 的細微變化，也常充滿不確定性和可疑性[16]。作為一種補充方法，LV GLS 準確、易得，重復性好，且無論是一般人群還是腫瘤患者，其變化都可能先于 LVEF [17]。且雖然 LV GLS 同樣具有可變性，但其日常變異性遠低于 LVEF。LV GLS 較基線下降15%是 ASE 專家認為成人腫瘤患者需要進行心臟保護治療的信號[18]。

盡管臨床醫生認識到盡早識別腫瘤患者亞臨床 CTRCD 的重要性，但其早期診斷方法仍存在爭議。Cardinale 等[19]證明了使用肌鈣蛋白Ⅰ識別亞臨床 CTRCD 的可能性。但肌鈣蛋白Ⅰ需要嚴格的檢測，且目前缺乏明確診斷亞臨床 CTRCD 的閾值，故其應用仍有局限。另一種方法是 LVEF 監測，在一項研究中[20]，腫瘤患者治療期間每3個月進行一次 LVEF 測定，在出現明顯 CTRCD（即 LVEF 降低>10個絕對點，<50%）時開始心臟保護，71%的患者左心室收縮功能完全恢復（LVEF 恢復至基線值）或至少部分恢復（LVEF 增加>5個絕對點，>50%）。但正如上述，LVEF 應用于腫瘤患者亞臨床 CTRCD 識別的主要局限性在于它的時間（每日）變異性（≥10%）[16]不是最佳的，無法將其變化歸因于明確的臨床價值。

ASE 專家共識建議應用 LV GLS 來識別亞臨床 CTRCD，并及時開始心臟保護。LV GLS 相對于 LVEF 具有優越的可行性和可重復性，且 LV GLS 變化先于 LVEF 降低，這在包括 CTRCD 在內的幾種心臟疾病的臨床前期階段尤其有效。此外，ESC 最近提出了在患者腫瘤治療期間監測 LV GLS 變化的可能性[7]。LV GLS 較基線下降15%是預測同時接受阿斯妥珠單抗和蒽環類藥物治療的腫瘤患者發生 HF 的一個具體變量，獨立于 LVEF[18]。且 LV GLS 的變化似乎與心肌細胞損傷的肌鈣蛋白Ⅰ值的增加相平行，這提示了兩者都可能成為腫瘤患者發生顯性 CTRCD 的預測指標。若能接受這一概念，那么即使 LV GLS 仍然是正常的（即絕對值>19%），在腫瘤治療期間下降≥15%也應該被認為是與亞臨床 CTRCD 相關的，應診斷為亞臨床心臟損害并開始心臟保護方案[7]。

Ciro 等[21]在一項關于 HER-2陽性乳腺癌患者進行 LV GLS 指導下治療效果的研究中，采用了 LV GLS 降低>15%作為啟動血管緊張素轉換酶抑制劑和β-阻斷劑來進行心臟保護治療的標準，發現對阻止 HF 的發生及減少中斷腫瘤治療效果顯著。采用這一策略后，該研究中顯性 CTRCD 的發生率（3.4%）遠遠低于其他報告的發生率（7%）[20-22]。最重要的是，在納入的116例研究中者中，23例無進展到明顯 HF 的亞臨床 CTRCD 患者均能順利完成腫瘤治療，同時由于采用了心臟保護方案，LV GLS 和 LVEF幾乎完全恢復。即使在4例出現HF 的患者中，應變導向法也有積極影響，兩例患者治療后復查心臟超聲顯示完全恢復（LVEF 增加到基線值），1例患者部分恢復（LVEF 增加>5個絕對點，>50%），僅1例患者因嚴重 HF 被迫永久中斷治療。在該研究中，應用這種創新的應變導向法可以實現約96.5%患者的腫瘤治療。

另外，Ciro 等[21]強調了在乳腺癌患者治療完成后仔細監測左室功能的重要性。筆者認為，這對其他腫瘤治療同樣具有啟示意義，即在任何腫瘤背景下進行治療，均應盡早地開始超聲心動圖的動態監測，并以此為導向進行治療管理。

目前，一項名為“為改善心血管結果而進行化療的應變監測試驗（SUCCOUR 試驗）”的國際多中心前瞻性隨機對照試驗正在進行，旨在分析 LV GLS 與 LVEF 在診斷和治療腫瘤患者發生心臟毒性風險的不同方面[23]。這項試驗的結果很可能為將 LVGLS 置于 CTRCD 監測的第一線提供明確的見解，如此，將研究重點放在“以 LV GLS 為導向”的方法來監測 CTRCD 及其治療中，即將成為心臟腫瘤病學醫生在未來幾年應該意識到并仔細思考的問題。

3.3 LV GLS判斷腫瘤患者預后

LV GLS 的另一價值在于判斷患者的預后。在關于 LV GLS 預測蒽環類藥物心肌損傷的研究中，有學者提出基線 LV GLS 的截點值是-17.5%[24]，其預測發生 MACE 的敏感性和特異性分別是0.86和0.81。當研究將臨床癥狀、LVEF 和 LV GLS 三項指標共同納入來判斷腫瘤患者的預后時，與單獨參考臨床癥狀或僅參考臨床癥狀、LVEF 兩項指標的結果差異有統計學意義，顯示了 LV GLS 可增加預測 MACE 的效能。但目前關于 LV GLS 預測 CTRCD 的研究背景多數為血液病或合并心血管事件危險因子的患者，故研究結果仍具有爭議性，需要更多的探討。

此外，Carpeggiani等[25]在一項關于心血管疾病和腫瘤發生的相互關系的研究中提出，心肌應變除了可以預測心血管疾病患者的病死率外，也可用于預測心血管疾病患者的腫瘤發生率。這不僅進一步證實了心血管疾病和腫瘤間密切關系，也提示了2D-Strain 用于預測腫瘤發生的可能性。

4關于2D-strain在腫瘤心臟病學中的思考

LV GLS 作為一種重要方法，在腫瘤心臟病學中的臨床價值逐漸被認可。但其本身的準確性及重復性不可避免地被患者的性別及年齡、不同儀器、成像質量等客觀因素所影響，故而筆者認為在以此為導向的腫瘤治療過程中，應盡可能由同一名超聲醫師操作同一儀器、使用同一分析軟件來完成一名患者治療管理過程中的心臟超聲心動圖檢查，以保證測量 LV GLS 的準確性。

其次，目前關于亞臨床狀態的心肌損傷的診斷標準也有爭議：ASE 的標準為 LV GLS 較基線水平下降>15%[26];ESMO 的標準為 LV GLS 較基線水平下降>12%或絕對值下降≥5%[6];中華醫學會的標準則是 LV GLS 較基線水平下降在10%～15%[8]。雖然差別細微，但當結果處于這些細微爭議中時，臨床醫生則不能僅因 LV GLS 的改變而更改治療策略，結合臨床癥狀、LVEF、心肌酶等其他因素綜合考慮，才能為患者選擇最佳治療決策。

再次，除了左心室外，心臟其余各腔室的功能在腫瘤治療過程中亦會出現不同程度的改變，同樣值得關注。若在將來能形成左心房、右心房、右心室應變成像標準化的共識，促進2D-strain 在其他心腔中的應用，對于了解腫瘤患者整個心臟功能的意義重大。

最后，雖然有證據表明腫瘤治療患者發生了醫源性 HF，且大多數文章也似乎都將 HF 作為腫瘤本身或治療所導致的后果。但近年來的流行病學報道似乎提出了其他的結論，即 HF 患者的腫瘤發生率也更高[27-29]。因此，筆者需要強調的是， HF 和腫瘤可能是同時發生的[30]。因此，除了病理生理學基礎外，了解兩者的相互作用對于尋找合并 HF 的腫瘤患者的最優治療決策至關重要。正如前文所述，心肌應變能夠預測心血管疾病及腫瘤的發生率及病死率，那么重視 LV GLS 在探尋兩者間相互關系中的作用，對開拓視野，加深認識或有重要價值。

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（收稿日期：2021-07-07）