胰島素抵抗影響多囊卵巢綜合征發病及機制的研究進展

吳亞妹，馬寧，黃茲寶，張璐，張勇，張小坡，盧偉英*

(1.海南省婦女兒童醫學中心，海口 570206；2.海南醫學院藥學院，海口 571199)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見的一種內分泌疾病，發病率為6%～10%[1]。PCOS的臨床表現具有多樣性和異質性，是以高雄激素血癥、排卵障礙、胰島素抵抗(IR)為主要特征的內分泌及代謝紊亂綜合征[2-3]。PCOS的診斷標準為：(1)稀發排卵或無排卵；(2)高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥的生化表現；(3)卵巢多囊性改變，包括一側或雙側卵巢直徑2 mm～9 mm的卵泡≥12個，卵巢體積≥10 ml，具備以上3條中的2條且無其他高雄激素病因，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、可以分泌雄激素的腫瘤，即可確診為PCOS[4]。

PCOS是導致排卵障礙性不孕的最常見原因，80%排卵障礙性不孕是由PCOS引起的，而且約90%PCOS患者不孕[5]。目前，尚不清楚PCOS的確切發病機制。存在IR的PCOS患者占比高達50%～70%[6]。1980年，Burghen等[7]首次提出IR參與PCOS發生的病理過程。患者表現出IR時常伴有高胰島素血癥，與此同時，IR還會引起機體代謝異常，使高血脂、高血糖、高血壓、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病等慢性代謝性疾病的患病風險顯著增加[8]。在生殖方面，PCOS伴IR患者的排卵障礙、無排卵和流產的發生率顯著升高，受孕率顯著降低，妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等并發癥發生風險顯著增高[9]。因此，本文對胰島素相關信號傳導通路對IR的發生機制、其對PCOS患者的影響以及PCOS合并IR的治療方案進行綜述。

一、PCOS患者IR的發生機制

PCOS發生發展的影響因素很多，其中IR、下丘腦-垂體-性腺軸功能失調及卵巢分泌異常等與PCOS的發病密切相關。胰島素通過刺激外周組織靶細胞，如脂肪細胞、骨骼肌細胞和心肌細胞等攝取葡萄糖，及抑制肝臟進行糖異生來調節機體中葡萄糖的動態平衡[10]。IR是指外周組織對胰島素敏感性下降，導致外周組織對葡萄糖的利用障礙。為調節機體血糖水平，機體會代償性分泌胰島素，導致血液胰島素水平過高，即高胰島素血癥。

胰島素主要通過胰島素受體發揮作用。胰島素水平升高可以引起胰島素受體發生構象變化，激活酪氨酸酶，使受體中的酪氨酸磷酸化，產生兩條胰島素相關信號傳導通路。一條是磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT)通路[11]，當PI3K被激活，引起4，5-二磷酸磷脂酰肌醇和膜磷脂磷酸化，從而激活3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶，將細胞內葡萄糖轉運子(GLUT)，主要是GLUT4通過轉運蛋白轉移至細胞膜，與細胞膜融合，發揮跨膜轉運葡萄糖的作用[12-13]，從而影響機體的糖代謝；另一條是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，包括絲氨酸/蘇氨酸、蛋白激酶(Raf)、MAPK和細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)-1或ERK-2，通過激活MAPK，進一步磷酸化胰島素受體底物(IRS)，磷酸化后的IRS作用于ERK，從而促進細胞有絲分裂、增殖及分化[14]。

在細胞水平，胰島素信號通過胰島素受體向下傳導，并作用于胰島素的終末底物，此過程包括細胞代謝的多個方面，任何一個環節出現異常都會引發IR。因此，IR可以分為受體前IR、受體IR和受體后IR。受體前和受體IR產生機制是基因突變引起的胰島素結構發生改變、胰島素受體數目變少和親和力降低等。受體后IR則指胰島素與相應受體作用后，在信號向細胞內傳遞過程中出現異常，從而引發一系列代謝異常。

多數PCOS患者為受體后IR。Mor等[15]研究顯示，PCOS伴IR患者的胰島素受體酪氨酸磷酸化程度顯著低于PCOS不伴IR患者，這表明PCOS伴IR患者存在自身胰島素受體磷酸化的缺陷。有研究表明，50% PCOS患者皮下脂肪細胞的絲氨酸受體上調，磷酸化酪氨酸受體下調，胰島素信號傳導停止，由此可見，絲氨酸受體水平與磷酸化酪氨酸受體水平均與IR密切相關，參與了IR的產生[16]。PCOS伴IR患者卵巢細胞中的銜接蛋白(Lnk)表達水平顯著高于正?；颊呗殉布毎琇nk能夠抑制與胰島素信號通路相關的關鍵蛋白激酶PI3K、AKT和MAPK-ERK的活性，降低外周組織對胰島素的敏感性，從而造成IR，引起糖代謝異常[17]。另外，由于PCOS患者肝臟對胰島素的敏感性下降，導致激素敏感的脂肪酶活性降低，血中游離脂肪酸增多，脂肪合成變少，從而激活蛋白激酶C，促進IRS絲氨酸磷酸化，減少酪氨酸磷酸化，從而影響PI3K途徑[18]。因此，在PCOS患者中發生的IR主要是由胰島素受體后信號傳導過程異常引起的。

二、IR對PCOS患者卵巢功能的影響

PCOS患者常有排卵障礙或無排卵的癥狀。正常人卵泡發育都要經過募集、選擇、優勢化、排卵等一系列過程。在這一過程中，生理濃度的胰島素水平可促進顆粒細胞增殖，而顆粒細胞的葡萄糖代謝可以為卵母細胞的發育提供能量，從而調節卵泡發育。另外，胰島素信號通路會影響卵巢生理功能、卵母細胞的發育質量及排卵過程[19]。超生理劑量的胰島素會導致PCOS患者類固醇水平異常、顆粒細胞分化雜亂，最終導致卵泡生長停滯[20]。Belani等[21]研究顯示，PCOS伴IR患者的顆粒細胞中類固醇激素合成的一些關鍵酶，如類固醇生成快速調節因子(StAR)、17α羥化酶和17，20-裂解酶(CYP17)、17β羥化酶(17β-HSD)等表達顯著下調，雌激素和孕激素水平降低，卵泡發育障礙。另有研究發現體外添加胰島素，形成的高胰島素水平環境會使卵巢顆粒細胞的芳香化酶活性下降、FSH受體表達減少，雌激素生成減少，導致顆粒細胞對于FSH敏感性下降，造成卵泡發育障礙[22]。高水平的胰島素與卵泡膜細胞表面的胰島素受體相結合，促進雄激素分泌，雄激素直接作用于卵母細胞，阻礙卵泡的發育，造成卵泡閉鎖或黃體功能不全。

研究發現，與正常人及PCOS不伴IR患者相比，PCOS伴IR患者顆粒細胞的胰島素受體(INSR)基因和PI3K表達水平顯著下降[23]。此外，FSH能夠誘導正常人顆粒細胞上的IRS-2表達，促使PI3K/AKT信號通路激活，但不能誘導PCOS患者顆粒細胞上的IRS-2表達，導致PI3K/AKT信號傳導通路活性降低，INSR酪氨酸自身磷酸化水平降低，胰島素調節糖代謝的信號變弱，引發卵巢局部的代謝紊亂[24]。另外，PCOS患者卵巢局部PI3K-AKT通路被抑制，會使卵母細胞中線粒體酶活性下降，損害顆粒細胞線粒體功能，最終導致卵母細胞質量下降[25]。

三、IR對PCOS患者子宮內膜的影響

子宮內膜作為能量代謝的器官之一，其有介導胰島素傳導的作用[26]。PCOS患者內分泌代謝異常，可能會影響子宮內膜的功能和微環境，增加子宮內膜增生和子宮內膜癌等并發癥的風險[27]。子宮內膜容受性是指子宮內膜對胚胎的接受能力，受激素水平和細胞因子等的影響。正常生理條件下，葡萄糖水平對胚胎植入前子宮內膜能量代謝的內穩態，尤其是對子宮內膜蛻膜化過程都起著重要的調節作用，而子宮內膜蛻膜化對穩定胚胎的植入及妊娠起到至關重要作用[28]。因此，葡萄糖利用障礙可阻礙子宮內膜蛻膜化。研究表明，IR會引起PCOS患者子宮內葡萄糖轉運子4(GLUT4)表達降低，導致葡萄糖攝取量降低，子宮內膜對葡萄糖的利用減少，使子宮內膜蛻膜化過程、胚胎植入及胚胎發育受到影響[29]。另外，GLUT1在大多數細胞表面和內部都有表達，主要負責細胞的基礎葡萄糖攝取和儲存。子宮內膜間質細胞中GLUT1 mRNA的水平高于其他葡萄糖轉運蛋白，對子宮內膜間質細胞的蛻膜化至關重要，當PCOS患者IR狀態得到改善時，子宮內膜的GLUT1 mRNA表達上調，子宮內膜的基礎葡萄糖攝取和子宮內膜功能也得到改善[30]。胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)是分布在子宮內膜中的一種蛋白質，是子宮內膜蛻膜化過程的標志分子之一，在胚胎著床期間發揮重要作用。研究表明，高濃度胰島素可以調控MAPK通路，下調IGFBP-1的表達，導致游離的胰島素樣生長因子(IGF)-1升高，抑制子宮內膜成熟，從而導致PCOS患者內膜間質細胞蛻膜化不良及容受性下降[31]。

PCOS患者常伴有子宮內膜癌和子宮內膜增生。研究顯示，IR可降低性激素結合球蛋白(SHGB)水平，引起雌激素水平的升高，子宮內膜持續受到雌激素的刺激，出現增生性改變，因此IR是PCOS患者子宮內膜增生表現異常中的一個關鍵因素[32]。胰島素還可通過促進代謝調控和有絲分裂作用影響子宮內膜中胰島素作用的關鍵蛋白的表達或磷酸化，誘導子宮內膜過度增生[33]。研究表明，INSR在子宮內膜的表達量與血清胰島素水平呈正相關，PCOS伴IR及子宮內膜癌患者的子宮內膜中INSR和其亞型的mRNA表達水平顯著增加，從而引起子宮內膜中的增殖細胞顯著增加、分裂間期(S期)細胞的比例提高[34]。

四、IR對PCOS患者糖代謝及以及心血管的影響

受IR的影響，PCOS患者常會出現代謝性疾病和心血管疾病。胰島素與血管內皮細胞上的INSR結合，可以提高內皮源性一氧化氮合酶活性，促進血管舒張。胰島素含量增多，引起高胰島素血癥，直接造成血管平滑肌細胞和血管內皮細胞肥大，并且與IR協同作用，促進內皮素-1的產生，加劇內皮功能障礙，增加心血管疾病的風險[35]。PCOS伴IR患者的胰島β細胞功能受損，使得肝臟糖異生合成的葡萄糖和脂肪組織釋放的脂肪酸增加，引起糖耐量受損；若IR情況加重，β細胞功能會持續減退甚至衰竭，最終導致糖尿病形成。

五、PCOS伴IR患者的治療

PCOS伴IR患者多選擇調節飲食和合理運動的治療方案。限制熱量飲食和體育鍛煉可顯著降低PCOS患者體重，攝入熱量越少，PCOS的改善越顯著。田潤芝[36]以26例肥胖型 PCOS 合并IR患者(其中有6人因在治療期間難以堅持或體重反彈退出實驗組，最后實驗組20人)做為實驗組，進行單純減重，采用嚴格的高蛋白、低血糖指數食物飲食以及生活方式調整，對照組為40例肥胖型PCOS合并IR患者，給予二甲雙胍聯合達英-35治療，觀察隨訪4個月，發現實驗組(減重組)患者治療后IR程度、血脂水平、血糖水平均下降，效果顯著優于對照組，最終得出結論生活方式的改變(通過合理的健康指導飲食、運動)比二甲雙胍聯合達英-35治療更能減輕體重，在改善IR和血脂代謝方面，均優于藥物治療。因此，減輕患者體重、增強運動及調整生活方式是改善PCOS患者IR的首選治療手段[37]。

胰島素增敏劑主要通過增加外周組織對胰島素的敏感度，減少體內胰島素及雄激素水平，改善生殖功能，降低代謝性疾病的發病風險。目前較常見的胰島素增敏劑有二甲雙胍、吡格列酮等傳統藥物，以及肌醇、N-乙酰半胱氨酸等新型藥物。而二甲雙胍是臨床藥物治療PCOS合并IR最常用的胰島素增敏劑，主要通過降低IRS磷酸化、激活PIK3途徑、抑制糖異生作用，減少糖原生成，或者通過激活MAPK途徑、促進胰島β細胞分泌胰島素，減少葡萄糖和脂肪生成、加速糖酵解，從而改善PCOS患者的IR，降低血中胰島素和雄激素的量，使患者恢復月經周期以及排卵得到改善[38]。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類，可作用于人體過氧化物酶體增殖物激活受體γ，提升外周組織對胰島素的敏感性，進而改善IR。此外，肌醇是一種新型的胰島素增敏劑，是胰島素第二信使肌醇三磷酸的前體，可增強胰島素功能，減少胰島素分泌。而N-乙酰半胱氨酸主要通過降低PCOS伴IR患者體內炎癥因子的水平，改善氧化應激損傷，增強胰島素功能，從而提高外周組織對胰島素的敏感性。

近年來，臨床醫師越來越青睞于用中藥療法治療PCOS患者的IR。黃連素與二甲雙胍相比，治療效果相似，但胃腸道不良反應少，在治療PCOS方面已經得到廣泛關注。黃連素與二甲雙胍的作用機制很相似，均可通過激活MAPK提高胰島素敏感性。何淑霞等[39]研究發現，黃連素可以使大鼠空腹胰島素、空腹血糖及胰島素指數下降，同時降低性激素水平。另外，吳薇[40]根據IR型PCOS患者多數存在脾腎虧虛、濁毒內阻的中醫病機特點，運用補腎健脾祛濁法對PCOS患者進行干預，并以達英-35聯合二甲雙胍為對照，發現中醫補腎健脾祛濁法可以改善IR型PCOS患者的性激素水平及IR程度，治療效果優于單純使用西藥。

綜上所述，IR在PCOS患者卵巢功能、子宮內膜及糖脂代謝中起到重要的調節作用，是引起育齡女性不孕的重要原因之一。除此之外，PCOS伴IR還有誘發糖尿病等并發癥的風險。因此，通過調節胰島素信號傳導過程，治療PCOS患者的IR是不錯的選擇。目前胰島素增敏劑二甲雙胍作為常用藥物，治療效果理想，但易造成嚴重胃腸道不良反應，較多患者不能長期使用。而黃連素胃腸道不良反應較少，效果顯著。但長期服用是否存在潛在風險，仍待進一步的研究。通過改善IR治療PCOS的新型藥物研發是亟待研究的方向。