c-MET、IGF在胃癌發生過程中的意義及其對預后的影響

肖文明，王 穎

(泰安市中心醫院 腫瘤中心，山東 泰安271000)

2012年我國胃癌患病率與死亡率在惡性腫瘤中分別位于2、3位[1]。大多數胃癌患者早期沒有典型癥狀，發現時已經處于中晚期，預后較差，此病5年生存率約15%。多項試驗表明，諸多信號轉導通路在普通傷口愈合和腫瘤發展內相似性極高，其中，生成血管的有關信號轉導通路在腫瘤轉移、侵襲中作用顯著[2-3]。正常胃組織中肝細胞生長因子受體(c-MET)呈低表達，胃癌組織中c-MET表達水平明顯增高，較高水平的c-MET能夠通過自分泌或旁分泌使多個信號通路激活，促進腫瘤發生、發展[4]。文獻表明，胃癌、結直腸癌、乳腺癌組織中的胰島素樣生長因子1(IGF-1)及IGF-1R水平表達較高，同時也發現它們同惡性腫瘤的轉移、轉化有一定的相關性[5]。本研究選擇在泰安市中心醫院治療的胃癌患者探討c-MET、IGF-1在胃癌發生過程中的意義及其對預后的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年1月至2020年12月在泰安市中心醫院進行治療的胃癌患者68例為研究對象。納入標準：①通過病理檢查確定為胃癌；②全部患者在手術前都沒有進行放、化療。排除標準：①伴有嚴重免疫性疾病；②并發風濕性疾病；③伴有胃癌之外的惡性腫瘤。其中男46例，女22例；年齡39-74歲，平均年齡59歲；腫瘤低分化40例，中、高分化28例；TNM分期Ⅰ-Ⅱ期25例，Ⅲ-Ⅳ期43例；腫瘤小于5 cm有32例，大于5 cm有36例；淋巴結轉移45例，未轉移23例。

1.2 方法

免疫組化法對68例通過手術切除的胃癌患者的癌組織及癌旁正常組織中的c-MET表達水平進行檢測，同時使用免疫組化MaxVision兩步法對68例患者癌組織及癌旁胃黏膜組織中IGF-1R、IGF-1表達水平進行檢測。

1.3 結果判定

c-MET陽性主要表達于細胞膜與胞質中，表現為棕褐色或黃色顆粒；IGF-1R、IGF-1陽性主要表達于細胞膜與胞漿中，表現為棕黃色顆粒。依據陽性的著色程度實施評分：無著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。依據陽性細胞比例實施評分：每一切片觀察高倍視野(×400)4個，計算陽性細胞同總細胞比值，0分表示陽性細胞數小于5%，1分表示陽性細胞數介于5%-25%，2分表示陽性細胞數介于25%-50%，3分為陽性細胞數大于50%。兩種評分進行綜合，將分值較少的設置為判定結果：陰性為0分，陽性為1—3分。由2名醫師對結果實施盲法判讀，結果不一致時協商或取平均值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，計數資料以[n(%)]表示，比較用χ2檢驗，相關性采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 c-MET在胃癌、癌旁正常組織中的表達

c-MET在胃癌、癌旁正常組織中的陽性表達率為83.82%(57/68)、23.53%(16/68)，差異有統計學意義(χ2=49.710，P=0.001)。見圖1。

圖1 c-MET在癌旁正常組織及胃癌組織中的陽性表達(注：A 癌旁正常組織；B胃癌組織)(×100)

2.2 IGF-1R、IGF-1在癌組織、癌旁胃黏膜組織中的表達

同癌旁胃黏膜組織相比，癌組織中IGF-1R、IGF-1表達顯著增強，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1、圖2、3。

圖2 IGF-1在癌旁胃黏膜組織中的陰性、陽性表達(注：A 陰性；B陽性)(×400) 圖3 IGF-1R在癌組織中的陰性、陽性表達(注：C 陰性；D陽性)(×400)

表1 IGF-1R、IGF-1在癌組織、癌旁胃黏膜組織中的表達[n(%)]

2.3 c-MET、IGF-1R、IGF-1在胃癌組織中的表達同病理參數之間的關系

胃癌組織中c-MET的表達同性別、年齡、腫瘤大小無關，同淋巴結轉移、TNM分期、組織分化顯著相關(P<0.05)；IGF-1R、IGF-1的表達同性別、年齡、腫瘤大小無關，同淋巴結轉移、TNM分期、組織分化顯著相關(P<0.05)。見表2。

表2 c-MET、IGF-1R、IGF-1在胃癌組織中的表達同病理參數之間的關系[n(%)]

3 討論

胃癌是一種嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，主要有放療、化療、手術等綜合性的治療方式，但是胃癌晚期的綜合性治療效果卻不理想，預后也較差[6]。尋找有效、可靠的預后標志物對胃癌患者來說意義重大，其不僅能夠協助及時診斷，而且還可以指導制定治療方案、開展個體化治療[7-8]。

c-MET為間質上皮細胞的轉化因子，同時也為肝細胞的生長因子受體，同后者相結合之后可以激活酪氨酸激酶的活性，進而促進部分細胞的形態學變化、遷移、生長[9-10]。c-MET在機體正常組織中均廣泛表達，然而部分腫瘤組織中表現為活性變化、突變及高表達[11]。c-MET基因不正常的活化參與部分實體癌的發展過程，對腫瘤的血管生成、轉移、侵襲起到促進作用，同腫瘤的TNM分期、浸潤深度、淋巴結轉移等息息相關[12]。本研究68例胃癌患者中，59例死亡，病患中位生存時間19個月，c-MET表達為陽性的病患的生存時間明顯短于表達為陰性的病患。

胰島素樣系統包括IGF及其受體、結合蛋白，IGF-1屬于單鏈多肽，由于它同胰島素結構相似，可以結合胰島素受體[13]。IGF-1同IGF-1R相結合參與部分信號轉導途徑，同時在部分惡性腫瘤的發展中起著重要作用。本研究表明，胃癌組織中IGF-1表達比癌旁胃黏膜組織顯著高，也與淋巴結轉移、TNM分期、組織分化顯著相關[14]。IGF-1R屬于一種酪氨酸激酶蛋白，它的結構包含ɑ、β兩個亞單位，2個β亞單位有酪氨酸激酶活性，經由本身的磷酸化，促進細胞增殖、分化，增加了發生腫瘤的風險[15]。本研究中IGF-1R與IGF-1表達呈正相關，二者共同參與腫瘤發展，所以IGF-1及它的受體可能是影響胃癌發生、發展的靶點，是其預后評估的重要指標。

目前，針對胃癌組織IGF-1表達水平顯示IGF-1表達水平越高，預后越差[16]。IGF-1的作用方式有旁分泌與自分泌，自分泌是IGF-1作用的主要方式。本研究中顯示胃癌組織中IGF-1高表達的患者比低表達患者的預后差，這表明腫瘤局部的IGF-1水平能夠協助判斷胃癌預后。Cappuzzo等[17]的研究顯示IGF-1R表達水平與肺癌預后有關。本研究胃癌組織中IGF-1R高表達患者的預后差，表明IGF-1R高表達胃癌的惡性程度更高。

綜上所述，c-MET、IGF及IGF-1R表達在胃癌的發生、發展過程中起作用，它們同淋巴結轉移、TNM分期、組織分化等顯著相關。