王克窮運(yùn)用大半夏湯本源劑量化裁治療食管癌48例回顧性研究

朱小燕，王克窮，張春紅，楊春榮，周勇，李晨

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

食管癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別位居全球第七位和第六位，中國食管癌新發(fā)和死亡患者人數(shù)占全球50%以上［1］。食管癌屬中醫(yī)“噎膈”范疇，以吞咽食物梗噎不順，甚則食不下咽，食入即吐為主癥。進(jìn)行性吞咽困難是中晚期食管癌最常見的首發(fā)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，如何改善梗阻癥狀，增強(qiáng)進(jìn)食顯得尤為重要。《金匱要略》言：“胃反嘔吐者，大半夏湯主之。《千金》云：治胃反不受，食入即吐。《外臺》云：治嘔，心下痞鞭者。”王克窮老師常用大半夏湯本源劑量化裁治療食管癌梗阻癥狀。本研究回顧性分析了王老師運(yùn)用大半夏湯本源劑量化裁治療食管癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料所有病例均為2015年1月至2020年7月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院患者，共48例，男37例，女11例；年齡51～94歲，平均70.63歲；鱗癌46例，腺癌1例，小細(xì)胞癌1例，合并賁門胃底癌5例；病變部位位于食管上段10例，中段16例，下段9例，中上段7例，中下段6例；無轉(zhuǎn)移14例，有轉(zhuǎn)移34例，其中，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移8例，腹腔轉(zhuǎn)移7例，頸鎖骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移4例，浸潤食管旁淋巴結(jié)4例，浸潤氣管1例，胃轉(zhuǎn)移1例，胰腺轉(zhuǎn)移1例；根據(jù)2009版國際抗癌聯(lián)盟-美國癌癥聯(lián)合委員會制定TNM分期法：Ⅱ期9例，Ⅲ期6例，Ⅳ期33例；既往放療25例，化療19例，手術(shù)切除8例，靶向治療3例，免疫治療3例，介入治療1例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《食管癌診療規(guī)范》［2］中診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.3病例納入標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)或病理學(xué)明確確診為食管癌，住院期間服用大半夏湯本源劑量化裁治療。

1.4病例排除標(biāo)準(zhǔn)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；過敏體質(zhì)、有藥物過敏或已知對本藥成分過敏者；重要臨床資料不全者；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者。

1.5治療方法西醫(yī)給予對癥支持治療，中醫(yī)予大半夏湯本源劑量化裁治療。大半夏湯藥物組成：生半夏260 g，人參45 g，白蜜200 mL。煎服法：上三味，以水2 400 mL，和蜜揚(yáng)之240遍，煮取500 mL（二升半），溫服200 mL（一升），余分再服。臨證加減：若“心下按之滿痛者”，加大柴胡湯；“諸黃、腹痛而嘔者”，加小柴胡湯去黃芩加白芍；若“少腹急結(jié)，其人如狂”者，加桃核承氣湯；“心下痞硬，噫氣不除者”，加旋覆代赭湯；若“喜唾，久不了了者”，可減白蜜之用量，或合理中丸；有骨轉(zhuǎn)移，腎精不足，加腎四味（菟絲子，枸杞子，淫羊藿，補(bǔ)骨脂各30 g）；若嘔血者，加三七粉6 g，沖服。

1.6觀察指標(biāo)觀察中醫(yī)證候療效，嘔吐緩解程度［3］，食管癌特異模塊量表（QLQ-OES18）評分［4］，生存周期，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutaminate alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GLD）、膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）、尿素氮（urea nitrogen，URE）、肌酐（creatinine，CRE）、尿酸（uric acid，UA）、鉀（kalium，K）、鈉（sodium，NA）、氯（chlorine，CL）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（leucocyte count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red cell count，RBC）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體（d-dimer，DD）、糖蛋白抗原（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］制定，臨床痊愈：癥狀、體征消失，療效指數(shù)＞95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，70%＜療效指數(shù)≤95%；有效：癥狀、體征有所改善，30%＜療效指數(shù)≤70%；無效：癥狀、體征無明顯減輕或加重，療效指數(shù)≤30%。

療效指數(shù)＝（治療前分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù)）／治療前分?jǐn)?shù)×100%

有效率＝（臨床痊愈＋顯效＋有效）／n×100%

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，收集研究所需要的臨床資料并建立數(shù)據(jù)庫。計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)資料t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻率或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存函數(shù)分析采用Kaplan-Meier法；變量間依存關(guān)系采用多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1食管癌患者方劑使用情況本研究中，服用大半夏湯本源劑量化裁最少4劑，最多93劑；使用大半夏湯原方者37例，加旋覆代赭湯者5例，加左金丸、大柴胡湯、苓桂術(shù)甘湯者各2例，總體治療以大半夏湯原方為主。

2.2食管癌患者治療后臨床療效48例患者中，臨床痊愈1例，占2.1%，顯效8例，占16.7%，有效33例，占68.8%，無效6例，占12.5%，有效率為87.5%。

2.3食管癌患者治療后臨床癥狀緩解情況食管癌患者經(jīng)治療后，嘔吐癥狀明顯改善（P＝0.000），見表1。從食管癌特異模塊量表（QLQ-OES18）中可以看出，大半夏湯本源劑量化裁對吞咽困難、進(jìn)食、反流、疼痛、梗阻、口干、食欲減退癥狀改善明顯，其中吞咽困難、進(jìn)食、反流、疼痛、梗阻、口干評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），咽口水、咳嗽、言語功能評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 食管癌患者嘔吐程度分級改善情況 例

表2 食管癌患者治療前后QLQ－OES18評分比較 （±s，分）

表2 食管癌患者治療前后QLQ－OES18評分比較 （±s，分）

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2.4食管癌患者生存周期分析本研究中，總生存期最短為1個(gè)月，最長為69個(gè)月（仍生存），平均生存期16.95個(gè)月，中位總生存期14個(gè)月，6個(gè)月生存率72.9%，1年生存率54.2%。

2.5食管癌患者服藥劑數(shù)與總生存期函數(shù)分析變量賦值：0～30劑＝1，31～61劑＝2，62～93劑＝3。得出服藥劑數(shù)為0～30劑時(shí)，平均生存期為13.65個(gè)月，中位總生存期為14個(gè)月；31～61劑時(shí)，平均生存期為23.84個(gè)月，中位總生存期為17.00個(gè)月；62～93劑時(shí)，平均生存期為31.84個(gè)月，中位總生存期為22.34個(gè)月。χ2＝5.09，t＝1，P＝0.024＜0.05，生存周期與服藥劑數(shù)成正相關(guān)，見圖1。

圖1 食管癌患者服藥劑數(shù)與總生存期函數(shù)分析

2.6食管癌患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較食管癌患者治療后ALB、HGB、RBC、PLT、CHE指標(biāo)低于治療前，SCC高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ALT、AST、ALP、TP、GLD、GGT、DBIL、IBLL、URE、CRE、UA、GLU、PT、APTT、DD、NA、CL、K、WBC、CA19-9、CEA治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 食管癌患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）

表3 食管癌患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）

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2.7基于多元線性回歸分析預(yù)測食管癌患者生存時(shí)間以生存時(shí)間作為因變量Y，以ALT、AST、ALP、TP、ALB、GLD、CHE、GGT、DBIL、IBIL、URE、CRE、UA、K、NA、CL、WBC、HGB、PLT、RBC、PT、APTT、DD、CA19-9、CEA作為自變量X，作為自變量X，用逐步法多元線性回歸分析，結(jié)果顯示：共有6個(gè)因素進(jìn)入多元線性回歸方程。D-W＝1.674，數(shù)據(jù)滿足獨(dú)立性，ANOVA分析，F(xiàn)＝10.944，P＝0.000＜0.05，模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。給自變量賦值，獲得多元線性標(biāo)準(zhǔn)化回歸預(yù)測模型為：Y＾＝1.706X1-1.446X2-0.424X3＋0.737X4＋0.265X5-0.424X6，模型解釋度調(diào)整后R2＝0.559，擬合度良好，見表4。

表4 基于多元線性回歸分析預(yù)測食管癌患者生存時(shí)間

3 討論

3.1生半夏入湯劑安全無毒，制半夏降低藥效生半夏屬天南星科植物，其毒性《神農(nóng)本草經(jīng)》已言明：“味辛，平，有毒。”《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）［5］明確規(guī)定生半夏內(nèi)服需炮制后使用，3～9 g。但從《傷寒論》《金匱要略》46首含有半夏方劑的記載來看，生半夏入傳統(tǒng)湯劑、丸劑，安全無毒，若單純散劑服用，則需謹(jǐn)慎。《中華本草》［6］提出，生半夏的毒性主要表現(xiàn)為對多種黏膜的強(qiáng)刺激性，此種刺激物質(zhì)不溶于或難溶于水，但可通過煎煮除去，可見生半夏久煎可祛毒。有研究表明［7-9］，大量生半夏并無明顯毒副反應(yīng)，最大安全劑量是成人臨床用量的120倍，當(dāng)其濃度大于20 mg·L-1時(shí)才表現(xiàn)出對細(xì)胞增殖的抑制作用。本研究中，王老師用生半夏260 g，對1例放療患者，一天用2劑大半夏湯，連服1周，嚴(yán)格按原方煎煮法，未見口舌、咽喉、食道刺麻感等，實(shí)驗(yàn)室檢查亦未見明顯肝腎毒性。生半夏的炮制歷史悠久，自《黃帝內(nèi)經(jīng)》出現(xiàn)制半夏后，相繼出現(xiàn)26種炮制方法及要求［10］，其中僅姜半夏、清半夏和法半夏沿用至今并被廣泛使用。《藥典》規(guī)定：姜半夏以生姜白礬水炮制、清半夏以白礬水炮制，法半夏則以甘草石灰水炮制。但多流程的炮制對半夏的有效成分損失極大［11］，臨床療效不盡人意。近代名醫(yī)張錫純深惡其炮制不當(dāng)，生半夏經(jīng)明礬煮，降逆止嘔之力大減，且白礬有涌吐作用，服之令人嘔吐［12-13］。王老師臨證多生用，欲存其本性也。

3.2半夏的量效關(guān)系仲景用藥劑量遵循一定法度，如半夏用于和胃，“微嘔”者，用量二合半，方如柴胡桂枝湯；“喜嘔”者，用量半升，方如大柴胡湯、小柴胡湯、半夏三瀉心湯等；用于化痰止嘔，散結(jié)行氣時(shí)，用量一升，如小半夏湯、小半夏加茯苓湯、半夏厚樸湯；唯有用于化痰消瘀、平?jīng)_降逆，治療胃反嘔吐之重癥時(shí)，大半夏劑量為二升。陳建杉等［14］按此進(jìn)行稱重，半夏1升的劑量為130 g，這與現(xiàn)代中藥學(xué)所載半夏常用量3～9 g相距甚遠(yuǎn)。據(jù)此，田逸之［15］認(rèn)為，近代醫(yī)家用大半夏湯治噎膈效果不顯著，大概在于用量不足。

3.3大半夏湯適用范圍有關(guān)大半夏湯的經(jīng)典條文有三，即：“胃反嘔吐者，大半夏湯主之”；“治胃反不受，食入即吐”；“治嘔食，心下痞鞭者”。“胃反”，首見《金匱要略》，一是反復(fù)嘔吐的總稱，二指病名，即后醫(yī)所稱“反胃”，證見朝食暮吐，暮食朝吐，宿谷不化，可歸為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)幽門梗阻范疇。“心下痞鞭”“食入即吐”“嘔食”，即食不入胃，病位在賁門。本研究中，食管癌合并賁門胃底癌5例，大半夏湯干預(yù)后，胃反、嘔吐癥狀顯著改善，由此推測，大半夏湯不僅適用于食管癌，也適用于幽門梗阻、賁門胃底疾病。

3.4從總生存期角度分析有學(xué)者報(bào)道［16-17］，單用放療治療中晚期食管鱗癌，中位總生存期9.3個(gè)月，后程加速超分割放療與后程加速超分割放療同步化療治療老年食管鱗癌，中位總生存期分別為（19.6±10.2）個(gè)月和（25.6±3.0）個(gè)月。王昆侖等［18］觀察放療聯(lián)合多西他賽和洛鉑治療中晚期食管鱗癌，1年、2年生存率分別為77.1%、57.1%。紫杉醇聯(lián)合順鉑治療中晚期食管鱗癌的中位總生存期為11.5個(gè)月、10.4個(gè)月［19］。紫杉醇酯質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期食管鱗癌中位總生存期為11.3個(gè)月［20］，沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期食管鱗癌，中位總生存時(shí)間10.9個(gè)月［21］。本研究中，平均生存期16.95個(gè)月，中位總生存期14個(gè)月，1年生存率54.2%，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

3.5從不良反應(yīng)角度分析放療、化療或同步放療、化療治療食管癌常見不良反應(yīng)有放射性肺炎、食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害和皮膚反應(yīng)等［22］。實(shí)驗(yàn)研究［23］表明，大半夏湯中、高劑量均可引起大鼠HGB升高。本研究中，ALB，HGB，RBC，PLT低于治療前，考慮與腫瘤自身消耗有關(guān)。由此可見，大半夏湯無明顯不良反應(yīng)及肝腎毒性。