王平治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎用藥規(guī)律*

楊圓堅，楊志華，趙海飛，張超，李遠棟，王平

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津市名老中醫(yī)傳承工作室，天津 300381

王平教授是天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院骨傷科主任，中醫(yī)骨傷學博士研究生導師，全國醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)先進個人，天津市中青年名中醫(yī)，兼任美國明尼蘇達州西北健康大學客座教授，中華中醫(yī)藥學會骨傷科分會副主任委員，天津中醫(yī)藥學會骨傷專業(yè)委員會榮譽主任委員。從醫(yī)30余載，對KOA積累了豐富的臨床經驗。

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床常見的膝關節(jié)疾病，主要臨床表現(xiàn)為膝關節(jié)功能受限（屈伸不利、行走不穩(wěn)定、關節(jié)絞索、彈響）、外觀畸形（膝內、外翻）、疼痛、腫脹。患者前來就醫(yī)多以疼痛、膝關節(jié)活動受限為主訴，繼而在查體的過程中發(fā)現(xiàn)有外觀畸形。外觀畸形一般出現(xiàn)較早，主觀感覺出現(xiàn)的較晚，反映了患者對KOA認知不夠。一項調查數(shù)據(jù)表明，KOA的患病率為8.8%（男性為6.3%，女性為11.0%），農村（58.1%）高于城市（41.9%），從地區(qū)劃分東部地區(qū)最高（29.6%），依次為中南部（26.7%）、西南部（17.1%）、北部（12.1%）、西北部（7.5%）、東北（7.1%）［1］。KOA屬中醫(yī)學“骨痹”范疇，《素問·長刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”李石勝等［2］研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)對KOA缺乏臨床診療規(guī)范，但中藥湯劑由于不良反應少、操作性強、重復性好、經濟等特點，在臨床應用較為廣泛。本文采用中醫(yī)傳承輔助平臺總結王平治療KOA的用藥規(guī)律，以期更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1病例來源收集王平2014年10月至2019年10月于天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院骨傷科門診治療KOA的處方。

1.2診斷標準參照骨關節(jié)炎診療指南（2018年版）。①近1個月內反復的膝關節(jié)疼痛；②X線片（站立位或負重位）示關節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡≥50歲；④晨僵時間≤30 min；⑤活動時有骨摩擦音（感）。滿足診斷標準①＋（②、③、④、⑤條中的任意2條）可診斷。

1.3藥品名稱標準化依據(jù)《中華人民共和國藥典》對處方中的中藥進行統(tǒng)一命名，錄入符合標準的中藥處方，使用中醫(yī)傳承輔助平臺（V 2.5），建立數(shù)據(jù)庫。

1.4處方的錄入與核對將本次收集的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5”建立數(shù)據(jù)庫。錄入完成后，為確保準確性，由兩人負責核對數(shù)據(jù)。從數(shù)據(jù)庫中選擇四氣、五味、歸經，分析治療KOA中藥的四氣、五味、歸經。使用中醫(yī)傳承輔助平臺“數(shù)據(jù)分析”中的“方劑分析”模式，將方劑中每味中藥出現(xiàn)的頻次從高到低排列，并導出此數(shù)據(jù)。進入“組方規(guī)律”模式，分析其中組合的規(guī)則，并以表格、網絡圖的形式展示。

2 結果

2.1王平治療KOA藥物四氣、五味、歸經分析共篩選出106張?zhí)幏剑?5味中藥，對所有中藥進行分析，結果顯示：四氣中寒性藥占比39%，溫性藥占比33%，見圖1；五味中苦味藥占比36%，甘味藥占比34%，見圖2；歸經中肝經占比22%，脾經占比17%，胃經占比15%，見圖3。

圖1 王平治療KOA藥物四氣分析

圖2 王平治療KOA藥物五味分析

圖3 王平治療KOA藥物歸經分析

2.2王平治療KOA用藥頻次分析對篩選出106張?zhí)幏街械?5味中藥進行分析，用藥頻次共計1 085次，用藥頻次≥15次的藥物有甘草、牛膝、梔子、白芍等17味，見表1。

表1 用藥頻次≥15次的中藥分析 次

2.3王平治療KOA組方規(guī)律分析根據(jù)軟件規(guī)則，設置“支持個數(shù)”（藥物在錄入處方中出現(xiàn)的頻次）為50，“置信度”（藥物間的相關性）為0.98，共有30組藥物出現(xiàn)頻次達到50次以上（≥50），其中2種藥物出現(xiàn)頻次達50次以上的有19組，3種藥物出現(xiàn)頻次達50次以上的有11組，見表2。根據(jù)軟件設定，得出關聯(lián)性較大的10對藥物組合，見表3，相關藥物的網絡圖，見圖4。

表2 用藥頻次≥50次的藥物組合 次

表3 關聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.95）

圖4 藥物組合網絡圖

3 討論

骨關節(jié)炎是由各種病因導致的關節(jié)退行性病變，可見于趾關節(jié)、膝關節(jié)、髖關節(jié)和指間關節(jié)，多涉及軟骨下骨、韌帶、囊、滑膜，對關節(jié)軟骨的影響尤為突出，導致關節(jié)軟骨最終出現(xiàn)裂隙、潰瘍、關節(jié)面全層破壞［3］，其中KOA最為多見。

KOA的病位在骨，癥狀為疼痛、酸痛、不能隨意活動，病因是寒邪。《素問·痹論》中對“痹”從病因上做出了解釋：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”即風、寒、濕邪是痹的病因。《說文解字》曰：“痹，濕病也。”由此可見，古人認為KOA的病因是：風、寒、濕邪單一出現(xiàn)或者兩兩組合或三者雜合為病。近代中醫(yī)家學對KOA的病機缺乏統(tǒng)一的認識，多數(shù)學者遵循“三因制宜”（因時、因地、因人）學說。譚旭儀等［4］從“虛、瘀、毒”病機探討KOA；王濤等［5］借用蟲類藥物的“通經走絡活絡”理論，研究兔KOA軟骨細胞增殖及p44／42MAPK蛋白表達。王平早年對KOA實行關節(jié)鏡治療，在術中觀察發(fā)現(xiàn)，KOA患者鏡下可見不同程度的軟骨退化（纖維化、變薄、壞死、缺損），軟組織腫脹，滑膜充血、增生、肥大［6］。王平基于以上的臨床觀察，認為KOA的病機為長期不當?shù)纳罟ぷ髁晳T導致氣滯血瘀，血瘀日久化熱，表現(xiàn)為滑膜充血，而氣滯日久生濕表現(xiàn)為軟組織腫脹、滑膜增生，熱腫不去，又加重氣滯血瘀，日久則影響肝、脾、腎三藏，不能濡養(yǎng)膝關節(jié)，導致關節(jié)退化。

王平常用的75味藥中，寒性藥占比為39%，溫性藥占比為33%，平性藥占比為22%，寒以散瘀久所生之熱，溫以行氣滯之血瘀，平性藥居中調和二者之偏性，同時在五味中，甘味藥占比為34%，甘草在75味中藥中出現(xiàn)頻次最多，達到了101次。藥理學研究顯示，甘草中的化學成分有生物堿類、多糖類、黃酮類、三萜類等，具有抗感染、抗腫瘤、抗病毒等作用［7］，甘草多糖具有促軟骨細胞增殖的作用。此外，甘草次酸能減少炎性介質產生，從而發(fā)揮抗感染作用［8］。苦味藥在五味中占比最高（36%），與“苦能瀉能瀉，燥”密不可分，其清熱瀉火、燥濕消腫專攻KOA之發(fā)熱、腫脹。

膝關節(jié)周圍有六條經脈：足少陽膽經“出膝外廉”；足陽明胃經“下膝髕中”；足太陽膀胱經“下合腘中”；足少陰腎經“出腘內廉”；足厥陰肝經“上腘內廉”；足太陰脾經“上膝股內前廉”。《素問·調經論》云：“形有余則瀉其陽經。”《素問·血氣形志》曰：“陽明常多氣多血。”《素問·六節(jié)臟象論》曰：“肝者……其充在筋。”在具體用藥方面，王平常用梔子、黃柏、三七、牡丹皮治療KOA熱證，單藥物出現(xiàn)的頻率分別為：69.81%、61.32%、61.32%、55.66%；從藥物組合的出現(xiàn)頻次來看：梔子、黃柏共同出現(xiàn)52次；梔子、三七共同出現(xiàn)50次；梔子、牡丹皮共同出現(xiàn)57次，置信度達到0.966 102。李中梓在《雷公炮制藥性解》曾記載：“梔子歸胃經，皮走肌膚之熱；黃柏入膀胱經，主泄下焦隱伏之火；牡丹皮能走肝經，治療一切冷、熱、氣血凝滯，血瘀積血，跌撲傷血。”熱由瘀生，王平在清熱的同時，重視化瘀的作用，常加用三七，借其入足厥陰肝經能通脈行瘀，三七不僅能活血散瘀，還具有止血的功效［9］，從而達到散瘀而不動血的目的。現(xiàn)代藥理研究顯示，梔子苷具有抗菌消炎、免疫抑制、抗血栓等作用［10］。梔子醇提物能明顯抑制甲醛導致的小鼠足趾腫脹和二甲苯導致的耳廓腫脹，同時對小鼠和家兔的軟組織損傷有顯著的治療作用［11］。牡丹皮的主要成分為丹皮酚，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗感染、抗菌等作用［12-13］。蔣利鋒［14］在實驗中發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能通過基質分解酶表達、減少炎癥因子、延緩細胞基質分解，減輕白細胞介素-1β誘導的兔軟骨細胞中炎癥；楊小龍等［15］研究發(fā)現(xiàn)，牡丹皮還能通過抑制前列腺素合成和炎癥組織的通透性，抑制多種急性炎癥反應，其中的丹皮總苷能夠緩解實驗大鼠的足爪水腫，丹皮酚能抑制血小板聚集和釋放反應。黃柏能夠使實驗大鼠皮膚通透性降低，改善大鼠足趾腫脹，抑制膝骨關節(jié)炎軟骨細胞的凋亡，從而減緩軟骨病變［16］。三七中的三七總皂苷能夠抑制炎性細胞因子以及白細胞介素的分泌，改善關節(jié)滑膜炎癥［17］。

膝關節(jié)X線，不僅在診斷KOA時發(fā)揮重要作用，同時也提示了其在經絡上的病機。“骨為干，筋為剛，肉為墻”《黃帝內經》中的這三句形象地勾勒出膝關節(jié)的立體結構，中醫(yī)的筋指筋膜、經經、軟組織［18］：骨（股骨、脛骨、髕骨）＋筋（肌腱、筋膜、韌帶、關節(jié)囊、半月板）＋肉（肌肉、皮膚），KOA患者X線有三大典型表現(xiàn)：受累關節(jié)非對稱性關節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性改變，關節(jié)邊緣骨贅形成［19］，KOA嚴重者會有股骨角、股脛角、脛骨角、Q角等測量指標明顯異常［20］。上述各種X線表現(xiàn)就是由于骨、筋、肉的異常而出現(xiàn)的現(xiàn)象，“腎主骨，肝主筋，脾主肌肉”，骨、筋、肉的異常便是腎、肝、脾的問題，而“宗筋主束骨而利關節(jié)”說明了宗筋在KOA中的重要地位。從王平的用藥規(guī)律中也可看出，歸肝經的藥物占比最多達到22%，其后依次為脾經（17%），胃經（15%），腎經（12%）；用藥以養(yǎng)血柔肝、滋陰補腎為主，主要選取白芍、牛膝，佐以當歸、生地黃，燥濕健脾多用蒼術、薏苡仁，在藥物模式中便能體會到此三種治法與化瘀瀉熱思路的綜合運用。黃柏、牛膝、蒼術共用達52次，三者的相關性能夠達到0.962 963；梔子、牡丹皮、牛膝共用達52次，三者的相關性能達0.962 963。

綜上所述，王平運用化瘀瀉熱、燥濕健脾的思路治療KOA患者出現(xiàn)疼痛、腫脹、皮膚皮溫升高、滑膜充血等問題，運用養(yǎng)血柔肝、滋陰補腎的治療思路緩解KOA出現(xiàn)的“筋、骨”異常。