基于數(shù)據(jù)挖掘方法分析古代醫(yī)家應(yīng)用雄黃治瘡殺毒的藥物配伍及用藥規(guī)律

黃 瑩 楊俊玲 肖凱月

烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，新疆烏魯木齊 830000

雄黃是中醫(yī)內(nèi)治外用常用藥之一，又名石黃，是一種含砷的化合物，主含二硫化二砷（As2S2）[1]。雄黃作為中藥最早被記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》的中經(jīng)部分。《中華人民共和國藥典（2020 版）》記載，雄黃，辛，溫，有毒，歸肝、大腸經(jīng)，具有解毒殺蟲，燥濕祛痰，截瘧之功效，用于癰腫疔蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾[2]350。雄黃是治瘡殺毒之要藥，應(yīng)用甚廣，含有砷元素而對(duì)人體產(chǎn)生毒性[3]，因此臨床常用其炮制品或通過合理的配伍起到減毒作用。也正是考慮到其毒性，在臨床運(yùn)用中少有通過口服雄黃來攻毒，通常只是口服一些經(jīng)典的含雄黃成方制劑，除此之外，醫(yī)生開方中一般是將雄黃作為外用藥物使用[3]。

目前，已有許多學(xué)者對(duì)雄黃的藥理作用及機(jī)制、毒性成分、中毒機(jī)理和體內(nèi)代謝等進(jìn)行了研究[4-8]，但對(duì)于其用藥規(guī)律的挖掘尚未見報(bào)道。通過查閱古籍及文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，不同年代的不同醫(yī)家在運(yùn)用雄黃治療瘡癰腫毒時(shí)的方法各不相同，但歸根結(jié)底都取得了良好的治療效果[4-5]。因此，本研究借助方劑計(jì)量學(xué)方法[9]，對(duì)不同年代的含雄黃方劑在治療同一疾病時(shí)的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘[10-11]，旨在為現(xiàn)代臨床更加安全有效地使用雄黃這一藥物提供資料及用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以《中國中醫(yī)古籍總目》[12]為參考目錄，分別收集了漢、晉、唐、宋、元、明、清7 個(gè)年代經(jīng)典的1～2 本古籍[13-22]中含雄黃、以治瘡殺毒目的的方劑。納入標(biāo)準(zhǔn)：古代醫(yī)家單用雄黃或與其他藥物配伍、治療各種瘡的方劑資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物組成不明確的方劑；②治療病癥不明確的方劑。

納入研究的方劑共459 首，具體信息見表1。

表1 含雄黃、以治瘡殺毒目的的方劑來源資料信息表

1.2 資料的規(guī)范

由于納入方劑的藥物中存在同藥異名、同藥異類等現(xiàn)象，需要將各處方中出現(xiàn)的中藥名稱依據(jù)《中藥學(xué)》[23]、《中藥大辭典》[24]、《中華人民共和國藥典（2020 版）》[2]1-1468依次進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如：“瓜蔞根”規(guī)范為“天花粉”、“干地黃”規(guī)范為“生地黃”、“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”、“野葛”規(guī)范為“葛根”、“礬石”規(guī)范為“白礬”等。不同炮制方法的藥物也需要進(jìn)行規(guī)范化處理，如：“鱉甲（炙）”規(guī)范為“鱉甲”、“土炒白術(shù)”規(guī)范為“炒白術(shù)”等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Excel 2016 錄入每首方劑，建立雄黃處方數(shù)據(jù)庫。運(yùn)用Microsoft Excel 對(duì)藥物頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)算單味藥出現(xiàn)頻數(shù)，并按頻數(shù)由高到低排序。運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件，采用Apriori 算法對(duì)藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析。設(shè)置最小置信度0.8，最小支持度0.1。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

運(yùn)用Microsoft Excel 軟件統(tǒng)計(jì)459 首含雄黃、以治瘡殺毒目的的方劑，發(fā)現(xiàn)其中涉及512 種中藥。將中藥名稱規(guī)范、統(tǒng)一后進(jìn)行刪除重復(fù)項(xiàng)操作，得到480 味中藥，藥物頻次共2980 次。使用頻次≥10 的藥物72 味，共出現(xiàn)2657 次，占總用藥次數(shù)的90.7%。為減少零散數(shù)據(jù)的干擾，使研究結(jié)果更加貼合實(shí)際，將這72 味藥作為本研究的主要對(duì)象。

使用頻次≥10 的72 味藥物中，藥物累計(jì)使用頻率≥80%的藥物更能準(zhǔn)確反映用藥規(guī)律。最終藥物累計(jì)使用頻率≥80%的藥物共有32 味，使用頻數(shù)≥23，這32 味藥物統(tǒng)稱為稱為高頻藥物。高頻藥物用藥序列統(tǒng)計(jì)情況具體見表2。結(jié)果顯示，在雄黃處方中，朱砂、麝香、附子、白礬、巴豆、牛黃等是高頻藥物，使用頻次在60 次以上。

表2 高頻藥物用藥序列統(tǒng)計(jì)（n=2657）

2.2 高頻藥物的性味歸經(jīng)

對(duì)32 味高頻藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表3、4、5。結(jié)果顯示，在雄黃處方中，高頻藥物藥性以溫、寒為主，藥味以辛、甘（淡）、苦為主，藥物歸經(jīng)以肝、脾、心經(jīng)為主。

表3 高頻藥物的藥性占比結(jié)果

2.3 用藥規(guī)律分析

2.3.1 藥物間關(guān)聯(lián)分析 將32 味高頻藥物運(yùn)用IBM SPSS Modeler 軟件進(jìn)行藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置支持度≥10%，置信度≥80%，獲得24 條藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表6。其中支持度最高藥物組合的為雄黃-朱砂，其次為雄黃-麝香，再次是雄黃-附子。將其關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，結(jié)果見圖1。

圖1 高頻藥物用藥規(guī)律關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表6 高頻藥物用藥規(guī)律關(guān)聯(lián)規(guī)則（按置信度從高到低排列）

表4 高頻藥物的藥味占比結(jié)果

表5 高頻藥物的歸經(jīng)占比結(jié)果

2.3.2 藥物聚類分析 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，聚類分析樹狀圖結(jié)果見圖2。聚類分析結(jié)果顯示，32 味高頻藥物可聚為5 類，乳香、沒藥、輕粉為一類，白礬、硫磺為一類，雄黃、甘草為一類，巴豆、藜蘆、蜈蚣、斑蝥、珍珠為一類，天南星、白附子、天麻、僵蠶、全蝎、麝香、牛黃、朱砂、黃芩、黃連、茯苓、人參、防風(fēng)、附子、川烏、細(xì)辛、干姜、當(dāng)歸、大黃、白芷為一類。

圖2 使用平均聯(lián)接（組間）的聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究共收集雄黃治瘡殺毒方劑459 首，共涉及480 味中藥，累計(jì)頻次2980 次。使用頻次≥10 的藥物72 味，累計(jì)頻次2657 次，占總用藥次數(shù)的90.7%。考慮到各年代用藥的不一致性和零散性，本研究選取了累計(jì)藥次≥總藥次80%的32 味藥物作為高頻藥物進(jìn)行后續(xù)的性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析研究，從而保證了本研究的可靠性。

通過Microsoft Excel 對(duì)數(shù)據(jù)庫分析得到了32 味高頻藥物，其中以朱砂、麝香、附子、巴豆、白礬、牛黃與雄黃配伍使用頻率較高，其內(nèi)在原因可能由于朱砂，甘、微寒，有毒，與雄黃同屬礦物類藥，朱砂和雄黃搭配在治療瘡癰腫毒方面發(fā)揮重要的作用[2]143。麝香，辛香行散，有良好的活血散結(jié)、消腫止痛作用，麝香與雄黃聯(lián)合使用具有清熱解毒的功效，可用于頭暈?zāi)砍唷⒀矢煽人浴L(fēng)火牙疼、大便秘結(jié)[2]402。有研究表明，雄黃和附子聯(lián)用可以減少雄黃的毒性，增強(qiáng)附子藥效[25]；也有學(xué)者研究表明，雄黃常與巴豆、白礬等配伍用于收濕止癢，尤宜治瘡面濕爛或瘙癢者[26]。本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得雄黃核心藥對(duì)與相關(guān)研究[25-26]結(jié)果高度一致。

本研究通過高頻藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，藥性以溫、寒并用，藥味以辛、甘（淡）、苦為主，多歸肝、脾、心經(jīng)。這與治療病癥也是相一致的，礦物類藥多性寒，有毒的藥味多辛、甘，清熱解毒的藥味苦，熱毒一般表現(xiàn)在心、肝，辛香走竄的藥物歸心、脾經(jīng)且性溫。

高頻藥物用藥規(guī)律關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，支持度最高的藥物組合為雄黃-朱砂，其次為雄黃-麝香，再次是雄黃-附子，這一結(jié)果與高頻藥物的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也是相對(duì)應(yīng)的，說明古代醫(yī)家在治療瘡癰腫毒時(shí)主要以雄黃配伍朱砂、麝香、附子、巴豆、白礬等協(xié)同發(fā)揮治療效果。本研究的聚類分析結(jié)果顯示，高頻藥物分為5 類，乳香、沒藥、輕粉為一類，其功效是活血行氣，止痛，消腫生肌。雄黃、甘草為一類，可用于中緩急，潤肺，解毒，調(diào)和諸藥。白礬、硫磺為一類，具有解毒殺蟲止癢等功效。巴豆、藜蘆、蜈蚣、斑蝥、珍珠為一類，具有瀉下、破血逐瘀、散結(jié)消瘸，攻毒蝕瘡的功效。天南星、白附子、天麻、僵蠶、全蝎、麝香、牛黃、朱砂、黃芩、黃連、茯苓、人參、防風(fēng)、附子、川烏、細(xì)辛、干姜、當(dāng)歸、大黃、白芷為一類，具有解毒消腫、祛風(fēng)定驚、化痰散結(jié)等功效。

本研究采用方劑計(jì)量學(xué)的方法對(duì)古代醫(yī)家運(yùn)用雄黃治療瘡癰腫毒諸證的方劑進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘，利用現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)軟件得到其用藥規(guī)律，雖然結(jié)果與現(xiàn)代該藥物的臨床應(yīng)用相匹配，但其用藥規(guī)律仍具有一定的局限性，因?yàn)楸敬问占馁Y料有限，并不能完全代表古代所有醫(yī)家治療該病的用藥規(guī)律。同時(shí)，本文所采用的方劑計(jì)量學(xué)方法，亦可為其他疾病用藥規(guī)律研究提供思路。