芪參益氣滴丸聯合沙庫巴曲纈沙坦治療高齡射血分數保留心力衰竭的療效觀察

陳日錦 江 玲 王曉玉

（廣東省佛山市第五人民醫院，廣東 佛山528211）

心血管疾病是80歲以上高齡老人第二位死亡原因[1]，且80歲以上慢性心衰的患病率可達10.0%[2]，其中射血分數保留性心力衰竭（HFpEF）占全部心力衰竭人群的40%-70%[3]，其發病率、病死率高居首位。HFpEF是左心室射血分數（LVEF）正常或接近正常的心力衰竭，其最主要的病理生理機制是心肌主動松弛功能障礙和心室僵硬度增加導致的左心室舒張功能不全[4]。沙庫巴曲纈沙坦納聯合芪參益氣滴丸可有效改善慢性心力衰竭（CHF）患者的心功能及臨床癥狀[5]，但其在HFpEF相關研究報道較少。本研究目的在于觀察芪參益氣滴丸聯合低劑量沙庫巴曲纈沙坦鈉對高齡HFpEF的臨床療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年1月在我院心內科住院的高齡（≥80歲）HFpEF，依據入院順序分為觀察組和對照組，每組33例。納入標準：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》HFpEF診斷標準[6]；（2）有慢性心衰病史大于3個月；（3）年齡≥80歲；（4）NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級；（5）左室射血分數（LVEF）＞50%。排除標準：（1）對ACEI/A R B過敏者;（2）對沙庫巴曲纈沙坦鈉過敏及不能耐受者；（3）嚴重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者；（4）認知功能障礙者；（5）收縮壓≤90mmHg，存在癥狀性低血壓；（6）住院期間使用重組人腦利鈉肽者。

1.2 方法

兩組患者給予強心、利尿藥和（或）β受體阻滯劑等常規抗心衰治療。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉（規格50mg，國藥準字H20170344）起始劑量12.5或25mg/次，2次/d，根據患者血壓及耐受程度，逐漸緩慢加量，最大劑量為50mg/次，2次/d。觀察組在對照組治療基礎上加服芪參益氣滴丸（由天士力制藥集團股份有限公司生產，國藥準字為Z20030139）的用法及用量是：0.52g/次，3次/d，餐后用溫水服下，兩組患者均持續治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療前后血清因子水平氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）：清晨空腹抽取肘靜脈血5m L，采用酶聯免疫吸附法測定NT-proBNP；采用膠乳增強的免疫比濁法測定超敏C-反應蛋白（h s-CRP）水平；采用酶聯免疫法（ELISA）測定IL-6水平。

1.3.2 治療前后兩組間及組內左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左房內徑（LA）比較。

1.3.3 以治療后心功能變化評估臨床療效[7]，顯效：患者NYHA分級提高2級；有效：患者NYHA分級提高1級；無效：患者NYHA分級無提高，甚至出現惡化，總有效率=顯效率+有效率。

1.3.4 不良反應情況觀察:對觀察期間是否出現干咳、低血壓、高血鉀、腎功能損傷、血管性水腫等指標并進行評估對比。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗比較。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組臨床基線資料具有可比性，性別、年齡以及臨床合并癥發生率的差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較[±s/n(%)]

表1 兩組基線資料比較[±s/n(%)]

項目男性年齡（歲）高血壓糖尿病冠心病高脂血癥心房顫動心功能分級（NYHA）Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級觀察組（n=33）11（33.3）85.06±5.45 21（63.6）17（51.5）22（66.7）18（54.5）15（45.5）5（15.2）20（60.6.5）8（24.2）對照組（n=33）18（54.5）86.94±4.25 19（57.5）12（36.3）16（48.5）21（63.6）12（36.3）7（21.2）18（54.5）8（24.2）t值1.75-1.535 0.000-1.486-2.024 0.247-0.743 0.630-0.988-0.836 P值0.085 0.130 1.00 0.142 0.047 0.806 0.460 0.531 0.327 0.406

2.2 兩組血清因子水平比較

兩組治療前血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療12周后血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平較治療前有下降，且觀察組較對照組下降更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平比較（±s）

表2 兩組血清hs-CRP、NT-proBNP、IL-6水平比較（±s）

組別觀察組對照組t值P值例數（n）33 33治療前15.93±2.54 16.36±3.11-0.606 0.547治療后7.45±1.75*△11.30±1.35*-9.976<0.001治療前6606.06±961.42 6448.48±794.56 0.726 0.471治療后3606.06±854.74*△4645.45±690.14*-5.435<0.001治療前51.03±9.24 49.96±9.28 0.465 0.644治療后31.60±3.44*△35.21±3.27*-4.357<0.001 IL-6（ng/L）hs-CRP（mg/L） NT-proBNP（pg/mL）

2.3 兩組超聲心動圖指標比較

治療前后兩組間及組內LVEF、LVEDD、LA比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為90.90%，顯著高于對照組69.69%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，△P<0.05

表4 兩組臨床療效比較

2.5 兩組不良反應比較

觀察組與對照組的不良反應發生率分別為18.18%（6/33）與15.15%（5/33），差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應總發生率比較[n(%)]

3 討 論

HFpEF的患病率有上升趨勢，且與臨床不良事件顯著相關[8]。交感神經系統（SNS）和腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS）的過度興奮和持續激活是HF綜合征的基礎[9]。目前對HFpEF的治療主要針對心力衰竭癥狀、心血管基礎疾病和合并癥、心血管疾病危險因素進行綜合性治療[10]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉（ARNI）是由腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦按1∶1等摩爾比例組成，同時具有抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體雙重作用的新型藥物[11]。聯合血管緊張素受體拮抗劑/腦啡肽抑制劑可解決心力衰竭的兩種病理生理機制-激活腎素-血管緊張素醛固酮系統（RAAS）和降低對鈉尿肽的敏感性。利鈉肽主要通過利鈉肽C型受體和腦啡肽酶（enkephalinase，NEP）途徑代謝，當發生HF時，NEP代謝途徑成為降解利鈉肽的主要途徑[12]。利鈉肽發揮利鈉和利尿作用，從而抵消體積超負荷，抑制纖維化。因此，聯合靶向NPS和RAAS與沙比妥/纈沙坦成為目前治療CHF神經激素失衡的最佳方法[13]。

PARADIGM-HF研究表明[14]：與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低心血管死亡風險下降20%，全因死亡風險下降約16%，心衰加重再次住院率下降21%，能顯著延緩疾病進展并改善生活質量，具有良好的安全性。并改善HFpEF患者的心臟室壁張力以及心功能分級[15]。

沙庫巴曲/纈沙坦通常在低劑量下啟動，以防止癥狀性低血壓的發生。研究建議以49/51mg的中劑量，每日2次，作為首選起效劑量[16]。只有40%的患者接受了沙庫巴曲/纈沙坦的劑量增加，而劑量增加可獲得更有利的效果[17]。即使≥85歲的超高齡患者心力衰竭患者仍能從沙庫巴曲纈沙坦治療中獲益[18]。本研究對于大于80歲以上的高齡患者，大多數從25mg，每日2次，為起始劑量，少部分患者甚至是從12.5mg，每日2次開始。

NT-proBNP是心力衰竭的金標準生物標志物[19]，基線NT-proBNP可預測HFpEF患者的心衰事件[20]，其水平同心功能不全的程度以及預后均密切相關[21]。血清hs-CRP水平顯著增加，其與心功能受損程度正相關，IL-6表現為非常明顯的上升，且隨著心力衰竭病情的遞增，表達也隨之增加[22]。血清IL-6、hs-CRP均可作為慢性心力衰竭患者的早期診斷的重要診斷指標，有助于心功能受損程度的分級判斷。

中醫學理論認為氣虛血瘀是HFpEF的關鍵病機，具有益氣活血作用的中醫藥具有較好的緩解HFpEF患者癥狀和改善心臟舒張功能的作用[23]。芪參益氣滴丸主要由黃芪、丹參、三七、降香組成，是益氣活血的代表方藥。黃芪益氣升陽，利尿消腫；丹參活血通經，祛瘀止痛；三七散瘀定痛；降香祛瘀行氣。現代藥理研究顯示，該藥能調節血脂，保護血管內皮功能，改善心肌微循環，降低心肌耗氧量，具有顯著的心血管保護功能[24]。KEGG富集分析結果顯示芪參益氣滴丸治療HFpEF相關通路涉及炎性反應、氧化應激、心肌纖維化、細胞凋亡等多種病理生理學過程。多項臨床試驗顯示[25]芪參益氣滴丸治療HFpEF具有良好效果。

本研究表明觀察組總有效率為90.90%，較對照組（69.09%）明顯升高，差異有有統計學意義（P<0.05）;與治療前比較，血清NT-proBNP、血清hs-CRP、IL-6水平明顯下降，且觀察組上述指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率分別為18.18%（6/33）與15.15%（5/33），差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述，芪參益氣滴丸聯合低劑量沙庫巴曲纈沙坦對高齡射血分數保留心力衰竭患者，可以明顯改善患者的心功能、抑制炎癥反應、臨床療效顯著，觀察期內未見嚴重不良反應，值得臨床推廣應用。