穩定期慢性阻塞性肺疾病患者營養代謝表型分析

居陽,王和,李冠臻,王丁一,李燕明

1.北京醫院，a 呼吸與危重癥醫學科，b 營養科;國家老年醫學中心;中國醫學科學院老年醫學研究院;北京 100730。2.中日友好臨床醫學研究所，中日友好醫院；國家呼吸醫學中心；國家呼吸疾病臨床醫學研究中心；中國醫學科學院呼吸病學研究院

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)嚴重危害人類健康。營養不良是慢阻肺常見的合并癥。慢阻肺患者合并身體成分的異常是慢阻肺結局的一個重要的獨立的決定因素[1]。營養評估為了制定和評估有效的預防和干預策略，將患者人群分層為特定的代謝表型。2014年歐洲呼吸病學會發表了《慢阻肺營養評估和治療的專家共識》[1-2]，根據人體成分測量結果，將慢阻肺分為肥胖型、病態肥胖型、少肌性肥胖型、肌少癥型、惡病質型、惡病質前期等6個代謝表型，作為營養風險評估的基礎。本研究采用橫斷面研究，了解北京醫院就診慢阻肺患者的營養狀況，探索慢阻肺患者的代謝表型分布。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，選取2018年9月至2019年12月在北京醫院呼吸與危重癥醫學科門診就診，年齡≥40歲，確診為慢阻肺穩定期的患者57例，其中男性50例，女性7例,年齡范圍55～85歲，年齡(70.0±7.2)歲。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥40歲；(2)符合2017年GOLD指南[3]慢阻肺的診斷標準，使用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7；(3)近3個月內無呼吸困難、咳嗽咳痰等癥狀明顯加重；(4)可以配合完成問卷調查、6 min步行試驗、人體成分分析、肺功能檢查等。排除標準：(1)可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病；(2)合并急性心肌梗死、慢性心力衰竭(心功能Ⅲ或Ⅳ級)、嚴重肝腎功能障礙、近期放化療、手術、外傷史；(3)已經接受經造瘺喂養或腸外營養支持；(4)肢體活動障礙；(5)可能影響到方案依從性的精神病癥。

本研究得到北京醫院醫學倫理委員會同意(2018Bjyyec-005-02)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.3 研究方法 收集受試者性別、年齡、身高、體質量、吸煙史等人口學信息；采集受試者病史，包括癥狀、體征、病程、用藥史、既往1年急性加重次數等，并進行癥狀評分[慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評分與改良英國醫學研究委員會呼吸困難指數(mMRC)評分]、運動耐力測定(6 min步行試驗)[4]、肺功能檢測、人體成分分析、靜息能量消耗的測定；獲取體重指數(BMI)、靜脈血紅蛋白濃度、血清白蛋白濃度、肌酐、蛋白質羰基(PC)、總抗氧化能力(TAC)、脂聯素、瘦素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等指標。

1.3.1 肺功能檢測 所有患者均在病情穩定時進行肺功能檢查。靜息肺功能測定使用德國耶格公司生產的MasterScreen肺功能儀，由專人操作，據ATS/ERS指南[5]中的方法進行測定。主要記錄舒張試驗前、后肺功能參數包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力肺容積占預計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC。

1.3.2 人體成分的測定 采用Inbody 720型身體成分測試儀(韓國Biospace公司),獲取受試者身體成分數據包括骨骼肌質量、體脂肪和體脂百分比等指標。通過人體成分分析儀得出去脂體質量(FFM),進而計算去脂體重指數(FFMI)[FFMI=FFM/身高(m)2]。通過人體成分分析儀得出四肢骨骼肌肌肉量，計算四肢骨骼肌指數(ASMI)[ASMI=四肢骨骼肌肌肉量(kg)/身高(m)2]。歐洲臨床營養和代謝學會(ESPEN)推薦營養不良的診斷標準為FFMI在男性<17 kg/m2、女性<15 kg/m2[1]。將慢阻肺組受試者分為4組：病態肥胖、肥胖、少肌性肥胖3個表型受試者合并為一組稱為肥胖組，惡病質前期及惡病質型兩個表型合并為一組稱為惡病質組，肌少癥體型稱為肌少癥型組，其余患者為正常體型稱為正常體型組。肌少癥的診斷標準為ASMI在男性<7.26 kg/m2、女性<5.45 kg/m2(見表1)。

表1 歐洲臨床營養和代謝學會(ESPEN)劃分的代謝表型

1.3.3 靜息能量消耗(REE)的測定 使用德國CareFusion 29n 間接能量測定儀，用頭罩法測定人體的REE。受試者測量時已經禁食2 h以上，安靜狀態休息20 min以后，平臥位接受測試，測試時間30 min，取后20 min數據進行分析。測定儀中的氧氣和二氧化碳測定儀計算出單位時間的氧耗量(VO2)和二氧化碳產生量(VCO2)，根據Weir公式EE-3.9×VO2+ 1.1×VCO2，可計算出24h REE值。REE/h除以體表面積計算出靜息能量代謝率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0分析數據。計量資料采用M(P25,P75)表示。組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料的比較 各組年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、冠心病等合并癥比較,差異無統計學意義。在慢阻肺分組、GOLD分級差異無統計學意義。入組前3個月內體質量下降的例數在各組間差異有統計學意義，體質量下降者都在惡病質前期及惡病質組，P<0.01。見表2。

表2 各代謝表型間基線資料的比較

2.2 人體成分測量指標間的比較 體脂肪組織重量在肌少癥組和惡病質組較肥胖組和正常體型組低，但是肌少癥組和惡病質組之間的差異無統計學意義。骨礦物質含量、內臟脂肪面積、靜息能量消耗在各組間差異均有統計學意義。見表3。

表3 各代謝表型間人體成分測量指標間的比較[M(P25,P75)]

2.3 癥狀評分、肺功能、運動能力評估的比較 各組之間比較，CAT 評分、呼吸困難mMRC評分及吸藥后FEV1%、BODE指數差異有統計學意義。圣喬治呼吸問卷評分、6 min步行距離、步速在各組之間比較差異無統計學意義。見表4。

表4 各代謝表型間癥狀評分、肺功能、運動能力評估的比較[M(P25,P75)]

2.4 各代謝表型間氧化應激指標的比較 血清瘦素在肥胖組最高，在肌少癥組最低，各組之間差異無統計學意義。TNF-α在肥胖組最低，在肌少癥組最高，各組之間差異有統計學意義。與營養狀況相關的血液學指標如血紅蛋白、血清白蛋白、肌酐等，各組之間差異無統計學意義。其余代表氧化應激的細胞因子(TAC、PC)在各組之間差異無統計學意義，脂聯素在各組之間差異也無統計學意義。見表5。

表5 各代謝表型間氧化應激指標的比較[M(P25,P75)]

3 討論

57例患者覆蓋了病態肥胖、肥胖、肌少癥、惡病質、惡病質前期等表型，提示慢阻肺可以發生于任何水平BMI的患者。既往研究[6-7]顯示，慢阻肺營養不良患病率為19.8%到48.1%。本研究穩定期慢阻肺營養不良的患病率為42.1%。

本研究顯示肥胖組慢阻肺患者3 例，患者的骨骼肌質量平均值、去脂肪組織質量平均值、去脂肪組織質量指數、骨礦物質含量平均值相較于其他組最高，且肥胖組具有最低的CAT評分、mMRC評分、BODE指數及最高的吸藥后FEV1%。通常情況下，肥胖與慢性疾病的死亡率增高相關，但是有研究發現與體質量正常或者低體質量的慢阻肺患者相比，超重和肥胖的慢阻肺患者具有更低的死亡率[8]。相較于非肥胖的慢阻肺患者，肥胖的慢阻肺患者顯示出更低的院內死亡率和更低的早期再住院風險[9]。這種保護性效應可能是在超重或者肥胖的人群中具有更高的肌肉組織質量，而不僅僅是BMI增高[10]。

本研究中，肌少癥組患者10 例，占16.9%，既往研究患病率14.5%～39.6%。與其他代謝表型組相比較，肌少癥組慢阻肺患者的去脂肪組織質量指數、REE和FEV1%最低，而CAT評分、mMRC評分和BODE指數最高，提示肌少癥與患者呼吸困難和氣流阻塞的嚴重程度相關。Limpawattana等[11]研究也提示年齡、GOLD 分級、mMRC評分與肌少癥相關。

本研究中惡病質前期/惡病質組的慢阻肺患者14例，占24.6%；該患者的體脂肪質量、四肢骨骼肌質量、去脂肪組織質量、內臟脂肪面積最低，提示患者的體質量下降包括肌肉組織和脂肪組織等人體成分的下降。該組患者CAT評分略低于肌少癥組，但明顯高于肥胖組和正常體型組；FEV1%較肥胖組和健康組低，但高于肌少癥組。提示惡病質組患者的臨床癥狀更明顯，對日常活動影響更大，氣道阻塞程度更重。Luo等[12]的研究顯示FFMI降低與肺功能的下降及更重的呼吸困難相關。目前的證據顯示與BMI相比,FFMI對于慢阻肺患者的預后具有更加準確的預測價值[13]。

本研究中血清瘦素在肥胖組明顯高于正常體型組、肌少癥組和惡病質組。TNF-α肌少癥組高于肥胖組、惡病質前期/惡病質組和健康組，差異有統計學意義。血清瘦素、TNF-α、脂聯素等屬于脂肪細胞分泌因子，這類因子對調節食欲和影響患者營養狀態方面起重要作用[14]。研究發現脂肪細胞分泌因子的異常調節可以導致慢阻肺患者全身低度炎癥反應[15]。瘦素具有促炎作用，主要是抑制食欲和增加能量消耗，一項觀察性研究顯示，BMI≤21 kg/m2的慢阻肺患者與正常體質量的慢阻肺患者相比，血清瘦素的水平更低；其他研究也顯示慢阻肺急性加重時患者血清中瘦素和TNF-α水平升高，而穩定期慢阻肺患者并沒有看到這種相關性[16-18]。TNF-α在患者去脂肪組織的消耗中起作用，也會導致患者飲食攝入的減少[19-20]。Broekhuizen等[21]研究發現對于接受營養支持治療但體質量并沒有增加的患者，其血清中有更高的TNF-α水平。Eagan等[22]研究顯示慢阻肺患者FFMI低與TNF-α降低相關。因為慢阻肺患者之間存在明顯的異質性，不同代謝表型之間臨床表現不同，炎癥反應也可能不同，既往沒有針對不同的表型進行相關系統的研究。本研究發現穩定期慢阻肺患者肥胖組、肌少癥組、惡病質組之間瘦素和TNFα分泌水平有差異，反映了不同代謝表型的發病機制中所涉及的炎癥反應可能不同。

總之，營養狀況是慢性阻塞性肺疾病預后的重要決定因素，營養風險可以通過測量體質量和身體成分來評估。慢性阻塞性肺疾病患者分布于各營養代謝表型，各表型之間人體成分測量差異明顯。