基于“木郁達(dá)之”理論治療甲狀腺癌術(shù)后患者的臨床研究

于王子 金鶴 李曉旭

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽(yáng) 110032

甲狀腺癌作為目前臨床上較為常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，常起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁上皮細(xì)胞，典型表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫塊，質(zhì)地堅(jiān)硬，邊界不清晰，與周圍組織發(fā)生粘連且隨吞咽動(dòng)作上下移動(dòng)。近年來(lái)，其發(fā)病率不斷增加，2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，甲狀腺癌占全球癌癥診斷的3%［1］。我國(guó)的一項(xiàng)腫瘤數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，甲狀腺癌的發(fā)病率正以每年20%的速度逐年增長(zhǎng)，且女性多于男性［2］。病理上，甲狀腺癌可分為分化型癌、未分化癌和髓樣癌，其中分化型癌又分為濾泡狀癌和乳頭狀癌。乳頭狀甲狀腺癌最常見(jiàn)且愈后較好。目前外科手術(shù)切除為其治療首選方案，甲狀腺癌切除術(shù)雖能較好緩解癥狀，但術(shù)后的調(diào)理與康復(fù)仍是長(zhǎng)期且漫長(zhǎng)的過(guò)程，并易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。中醫(yī)認(rèn)為甲狀腺癌屬于“石癭”范疇，陳無(wú)擇在《三因極一病證方論》將其描述為“堅(jiān)硬不可移者，名曰石癭”［3］。古代醫(yī)家多認(rèn)為本病的發(fā)生與情志因素密切相關(guān)，憤怒憂郁可導(dǎo)致肝氣郁滯、氣機(jī)不暢，從而使氣滯、血瘀、痰濁等凝結(jié)于頸部。中醫(yī)雖不能替代手術(shù)切除，但其可以減輕患者術(shù)后不適癥狀，防止癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移并且提高生存質(zhì)量?！澳居暨_(dá)之”理論首見(jiàn)于《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》：“木郁達(dá)之……以其畏也，所謂瀉之。”木郁為木運(yùn)之郁，《醫(yī)碥》中記載“木郁者，肝氣不舒也”［4］。所指臟腑主要為肝，但不局限于肝，其他臟腑功能活動(dòng)異常所導(dǎo)致的肝的生理功能異常亦為木郁。達(dá)為舒暢調(diào)達(dá)之意，正如《顧松園醫(yī)鏡》中記載：“達(dá)，暢達(dá)也，木喜調(diào)暢，但使氣得通行，便謂之達(dá)”［5］。臨床上應(yīng)用此理論治療甲狀腺功能亢進(jìn)［6］、抑郁癥［7］及乳腺癌［8］等疾病均取得較好的臨床療效。本研究基于“木郁達(dá)之”理論，以“達(dá)”為治，從調(diào)達(dá)肝木出發(fā)，探討其治療甲狀腺癌術(shù)后的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020年11月于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院部收治的64例甲狀腺癌術(shù)后患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各32例。觀察組男15例、女17例，年齡（41.21±10.22）歲，乳頭狀癌27例、濾泡狀癌5例。對(duì)照組男13例、女19例，年齡（40.72±10.41）歲，乳頭狀癌26例、濾泡狀癌6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［9］，患者行甲狀腺癌切除術(shù)，術(shù)后病理活檢結(jié)果為乳頭狀甲狀腺癌或?yàn)V泡狀甲狀腺癌，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；（2）近期無(wú)二次手術(shù)，預(yù)后良好能全程參與；（3）卡氏（KPS）功能狀態(tài)評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病或并發(fā)其他惡性腫瘤患者；（2）妊娠期或計(jì)劃妊娠或哺乳期婦女；（3）有遠(yuǎn)處病灶轉(zhuǎn)移的患者；（4）有藥物過(guò)敏史，對(duì)本方中所含藥物過(guò)敏者。兩組甲狀腺癌術(shù)后患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。自愿加入本研究且已簽署知情同意書(shū)；本研究經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組術(shù)后根據(jù)患者血清中甲狀腺激素水平給予左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140052，規(guī)格50μg×100 s），每次75μg，1次/d。在對(duì)照組基礎(chǔ)上觀察組基于“木郁達(dá)之”理論給予疏肝理氣、化痰散結(jié)中藥。組成：北柴胡15 g、夏枯草15 g、香附15 g、龍骨25 g、牡蠣25 g、海藻15 g、昆布15 g、白芍15 g；氣虛明顯者加黃芪20 g、黨參15 g等以補(bǔ)氣，血瘀明顯者加桃仁15 g、赤芍15 g等以活血化瘀。以上藥物由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院提供，水煎服，200 ml/劑，每日1劑，早、晚分服。兩組均以14 d為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)（1）療效評(píng)價(jià)：按照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］判定其療效。顯效：臨床癥狀與體征基本消失，甲狀腺功能等各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，或與治療前相比改善30%以上；有效：臨床癥狀與體征明顯減輕，甲功等各項(xiàng)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，或與治療前相比好轉(zhuǎn)10%～30%；無(wú)效：臨床癥狀與體征減輕不明顯，甲功等各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或好轉(zhuǎn)不足10%；總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）甲狀腺功能檢測(cè)：在治療前及治療2個(gè)療程后采集患者血清，檢測(cè)血清中游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）等激素水平以及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、TSH受體抗體（TRAb）和甲狀腺球蛋白（Tg）等。（3）生存質(zhì)量判定［11］：應(yīng)用KPS評(píng)分表判定患者身體功能狀態(tài)。其分值一般要求＞70分，分?jǐn)?shù)越高則功能狀態(tài)越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 24.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較則應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療2個(gè)療程后，觀察組總有效率為90.63%（29/32），高于對(duì)照組68.75%（22/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.730，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 甲狀腺激素水平 治療前，兩組甲狀腺癌術(shù)后患者FT3、FT4、TSH比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后FT3、FT4水平明顯上升，TSH水平明顯下降（均P＜0.05）；觀察組患者治療后FT3、FT4水平均顯著高于對(duì)照組，TSH水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者治療前后甲狀腺激素水平比較（±s）

表2 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者治療前后甲狀腺激素水平比較（±s）

注：對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上基于“木郁達(dá)之”理論給予疏肝理氣、化痰散結(jié)中藥加減；FT3為三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TSH為促甲狀腺激素；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)32 32時(shí)間治療前治療后治療前治療后FT3（pmol/L）2.73±0.42 3.06±0.57a 2.81±0.37 3.49±0.18ab FT4（pmol/L）11.97±2.06 19.73±3.73a 12.13±2.47 21.60±3.41ab TSH（μIU/ml）2.62±0.61 1.47±0.43a 2.54±0.97 1.21±0.57ab

2.3 TgAb、TRAb、TPOAb、Tg水平 治療前，兩組甲狀腺癌術(shù)后患者TgAb、TRAb、TPOAb和Tg比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后TgAb、TRAb、TPOAb、Tg水平明顯下降（均P＜0.05）；觀察組TgAb、TRAb、TPOAb、Tg水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者治療前后TgAb、TRAb、TPOAb、Tg水平比較（±s）

表3 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者治療前后TgAb、TRAb、TPOAb、Tg水平比較（±s）

注：對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上基于“木郁達(dá)之”理論給予疏肝理氣、化痰散結(jié)中藥加減；TgAb為甲狀腺球蛋白抗體，TRAb為促甲狀腺激素受體抗體，TPOAb為甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，Tg為甲狀腺球蛋白；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)32 32時(shí)間治療前治療后治療前治療后TgAb（IU/ml）67.97±18.46 42.63±13.21a 66.83±19.75 37.42±14.72ab TRAb（IU/L）56.82±12.47 40.76±10.39a 57.91±11.63 38.45±10.98ab TPOAb（IU/ml）89.69±23.76 65.34±27.19a 90.85±25.64 60.43±20.76ab Tg（μg/L）0.27±0.18 0.19±0.05a 0.28±0.14 0.15±0.09ab

2.4 KPS評(píng)分 治療前，兩組甲狀腺癌術(shù)后患者KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者KPS評(píng)分均明顯增加（均P＜0.05）；觀察組治療后KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者治療前后KPS評(píng)分比較（分，±s）

表4 兩組甲狀腺癌術(shù)后患者治療前后KPS評(píng)分比較（分，±s）

注：對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上基于“木郁達(dá)之”理論給予疏肝理氣、化痰散結(jié)中藥加減；KPS評(píng)分為卡氏功能狀態(tài)評(píng)分；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)32 32治療前82.97±2.06 80.17±3.44治療后89.17±1.03a 91.25±2.62ab

3 討 論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)甲狀腺癌的認(rèn)識(shí)已久，早在《說(shuō)文解字》中就有“癭，頸瘤也”的記載。甲狀腺癌為氣、痰、瘀等相互膠著凝結(jié)而成的有形之積。正如《外科正宗·癭瘤論》中記載：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽(yáng)正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣，痰滯而成”［12］。《古今醫(yī)鑒》中也同樣認(rèn)為“石癭，皆因氣血瘀滯，結(jié)而成之”［13］?！稘?jì)生方·癭瘤論治》中論述本病的病機(jī)為“夫癭瘤者，多因喜怒不節(jié)，憂思過(guò)度，而成斯疾焉。大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無(wú)滯留之患，調(diào)攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤”。以上皆說(shuō)明長(zhǎng)期情志內(nèi)傷，可導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，疏泄失常，橫逆犯脾，釀生痰濁，氣血凝滯，壅結(jié)成瘤。西醫(yī)的甲狀腺癌切除術(shù)可去除腫塊，但患者術(shù)后多有頸部不適、易疲勞、郁悶、心慌等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。TSH抑制療法和131I清甲療法為西醫(yī)常用的術(shù)后治療方法。TSH療法雖能延緩病情發(fā)展，降低復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率，但無(wú)法清除體內(nèi)殘留的甲狀腺組織，同時(shí)會(huì)使患者骨密度減低［14］，且有影響心腦血管等不良反應(yīng)［15］。131I清甲療法雖能夠清除殘余的甲狀腺組織，但馬曉君等［16］研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者術(shù)后經(jīng)首次131I治療即清除殘余甲狀腺組織的成功率僅為44.3%，且治療前血清TSH以及Tg水平會(huì)影響其治療效果。因此尋找術(shù)后較好的治療方法，從而減輕患者不適等癥狀，提升生存質(zhì)量是非常重要的。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念與辨證論治相結(jié)合。近年來(lái)，大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療甲狀腺癌術(shù)后具有較好的療效，可糾正患者的甲狀腺激素水平紊亂，避免了西醫(yī)治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)減輕毒副作用，提高患者免疫力及生活質(zhì)量［17-18］。

本研究基于“木郁達(dá)之”理論，以疏肝理氣，化痰散結(jié)為主要治法，同時(shí)配合扶正補(bǔ)氣、活血化瘀等，觀察其對(duì)甲狀腺癌術(shù)后的臨床療效?！澳居暨_(dá)之”為中醫(yī)臨床治病的重要法則之一，《醫(yī)旨緒余》中解釋此法為：“夫《內(nèi)經(jīng)》曰：木郁達(dá)之，木郁者，肝郁也。達(dá)者，條達(dá)、通達(dá)之謂也。木性上升，怫逆不遂，則郁”［19］。沈金鰲在《雜病源流犀燭》亦云：“治郁之法順氣為先；降火、化痰、消積，分多少而治”［20］。肝屬木，在季為春，春為萬(wàn)物始生。肝主疏泄以氣為用，可調(diào)暢人體氣機(jī)與氣血津液運(yùn)行。肝喜條達(dá)而惡抑郁，疏理調(diào)暢肝木條達(dá)之性，使氣機(jī)和調(diào)，以解木郁?！鹅`樞·經(jīng)脈》中記載足厥陰肝脈的循行特點(diǎn)為：“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際……循喉嚨之后，上入吭嗓?！币虼思谞钕侔┑榷喾N頸部疾病與肝密切相關(guān)。本研究所用方藥以柴胡為君藥可疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中所含有的柴胡皂苷可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡與分化、抑制腫瘤細(xì)胞增殖與分裂，調(diào)節(jié)免疫［21］。夏枯草作為治療甲狀腺疾病的常用藥，可清肝火、散郁結(jié)，防止郁久化火。張樂(lè)樂(lè)等［22］研究發(fā)現(xiàn)夏枯草提取物可促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞株B-CPAP的凋亡。同時(shí)有研究表明，其還可上調(diào)甲狀腺癌細(xì)胞NIS基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)攝碘率［23］。香附亦可疏肝理氣，開(kāi)郁散氣。龍骨、牡蠣可平肝潛陽(yáng)、收斂固澀、軟堅(jiān)散結(jié)。海藻、昆布消痰軟堅(jiān)為治瘤之要藥。王燾《外臺(tái)秘要》中所記載的治療癭病的方劑，均含有海藻、昆布［24］。唐代孫思邈在《備急千金要方》里也提到應(yīng)用海藻、昆布等可治療“石癭”［25］。方中白芍可柔肝、養(yǎng)血、止痛，防止全方升散而耗傷陰血。甲狀腺癌術(shù)后多傷及人體正氣，導(dǎo)致氣血虧虛，針對(duì)于此可以加黃芪、黨參來(lái)補(bǔ)氣養(yǎng)血。郝珊瑚等［26］研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪注射液聯(lián)合131I核素可有效治療分化型甲狀腺癌，提高患者的近期療效及生存質(zhì)量，減輕131I核素化療后導(dǎo)致的不適癥狀。術(shù)后脈絡(luò)受損，氣虛無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行或氣機(jī)郁滯，脈絡(luò)瘀阻，皆可導(dǎo)致瘀血的形成，此時(shí)可以加桃仁、赤芍以活血化瘀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，赤芍中所用的芍藥苷、芍藥總苷等成分具有明顯的抗腫瘤作用［27-28］。因此，以上藥物配伍共奏“達(dá)之”功效。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組患者KPS評(píng)分和FT3、FT4水平明顯上升，TSH、TgAb、TRAb、TPOAb和Tg水平明顯下降，且治療組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療組的臨床治療總有效率也明顯高于對(duì)照組。TSH是由腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺增長(zhǎng)的激素，參與調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌甲狀腺激素，其受體位于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞膜。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者血清內(nèi)TSH含量明顯升高，且與甲狀腺癌的發(fā)生率呈正比［29-30］。Tg是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成、分泌的一種大分子糖蛋白。正常情況下只有極微量的Tg進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)。2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)頒布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》中提出術(shù)后血清Tg水平有助于評(píng)估術(shù)后殘留的甲狀腺組織情況以及預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移［31］。TgAb為甲狀腺自身抗體之一，是一種由甲狀腺內(nèi)B淋巴細(xì)胞分泌的G類免疫球蛋白，可與Tg結(jié)合破壞甲狀腺細(xì)胞［32］，術(shù)后檢測(cè)其水平可以評(píng)估Tg診斷的準(zhǔn)確性［33］。同時(shí)多項(xiàng)臨床研究表明，TgAb也能預(yù)測(cè)術(shù)后是否復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移［34-35］。TPOAb是由甲狀腺濾泡細(xì)胞合成的膜結(jié)合糖蛋白分子，可促進(jìn)甲狀腺激素生成，能夠激活細(xì)胞毒作用和細(xì)胞殺傷等作用機(jī)制，從而導(dǎo)致一系列免疫反應(yīng)破壞甲狀腺［36］，因此TPOAb也是判斷甲狀腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的診斷性標(biāo)志物。TRAb為一種多克隆抗體能夠與TSH受體結(jié)合，從而抑制TSH與其受體的結(jié)合，促使甲狀腺細(xì)胞合成和分泌甲狀腺激素［37］。以上指標(biāo)的改善說(shuō)明基于“木郁達(dá)之”理論治療甲狀腺癌術(shù)后具有較好的療效，不僅可以改善FT3、FT4、TSH、TgAb、TRAb、TPOAb、Tg等甲狀腺功能客觀指標(biāo)，還可以提高患者生存質(zhì)量，可在臨床上推廣應(yīng)用。

本研究從臨床實(shí)際出發(fā)，豐富了中醫(yī)藥治療甲狀腺癌術(shù)后的理論與實(shí)踐，對(duì)今后臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。但研究樣本量較少，今后仍需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究以及機(jī)制研究，從而進(jìn)一步地驗(yàn)證此理論治療甲狀腺癌術(shù)后的臨床效果，使傳統(tǒng)的中醫(yī)理論切實(shí)地為提高臨床療效服務(wù)。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。