動(dòng)力學(xué)模型在天津市肺結(jié)核發(fā)病率預(yù)測(cè)及防控策略效果評(píng)估中的應(yīng)用

俞社根 賈忠偉

作為全球十大死因之一，結(jié)核病是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。2019年，全球新增約1000萬(wàn)例結(jié)核病患者，結(jié)核病發(fā)病率為130/10萬(wàn)[1]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)提出，2025年將結(jié)核病發(fā)病率下降到55/10萬(wàn)以下，2035年時(shí)將結(jié)核病發(fā)病率降至10/10萬(wàn)以下，并于2050年消滅結(jié)核病(發(fā)病率<1/10萬(wàn))[2]。

中國(guó)一直在積極推進(jìn)結(jié)核病的控制進(jìn)程，于2005年實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)代結(jié)核病控制策略(DOTS)全覆蓋[3]。結(jié)核病發(fā)病率從1990年(130/10萬(wàn))到2010年(74/10萬(wàn))下降了43.1%[1]。在2013年我國(guó)結(jié)核病治療成功率達(dá)到92.9%[4]。但我國(guó)仍是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核病患者例數(shù)位居世界第3位[1]。中國(guó)是結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，約3.5億感染者有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前，結(jié)核病防治仍然采用以控制傳染源為核心的措施，僅靠該措施很難實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織在2035年的目標(biāo)[6]。

天津市連續(xù)多年肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為全國(guó)最低，是我國(guó)肺結(jié)核控制最好的地區(qū)之一[7]。如果天津市沒(méi)有在2035年實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織的目標(biāo)，則初步推斷我國(guó)其他地區(qū)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)也有較大難度。因此，如何預(yù)測(cè)天津市肺結(jié)核疫情并控制天津市肺結(jié)核流行是亟需解決的問(wèn)題。目前，已有不少用于肺結(jié)核防控策略的數(shù)學(xué)模型研究[8-9]，但還沒(méi)有針對(duì)天津市肺結(jié)核流行情況的模型。本研究通過(guò)建立肺結(jié)核耐藥和復(fù)發(fā)的數(shù)學(xué)模型，使用天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率數(shù)據(jù)，從理論上擬合肺結(jié)核在天津市的傳播過(guò)程，預(yù)測(cè)天津市肺結(jié)核疫情變化趨勢(shì)，并評(píng)估不同防控策略效果，為制定有效的肺結(jié)核干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、資料來(lái)源

天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)疾病預(yù)防控制中心公共衛(wèi)生科學(xué)數(shù)據(jù)中心，天津市人口學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源于《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒2020》[10]，模型中各個(gè)參數(shù)來(lái)源見表1。

二、研究方法

(一)模型構(gòu)建

根據(jù)肺結(jié)核的發(fā)病和傳播特點(diǎn)，在Blower等[11]提出的模型上做出改進(jìn)，將天津市全部人群分成5個(gè)類別：易感者(S)、LTBI(E)、非耐多藥肺結(jié)核患者(I1)、耐多藥肺結(jié)核患者(I2)、治療成功者(R)。提出幾個(gè)假設(shè)：(1)人群混合均勻，所有個(gè)體之間的相互接觸可能性是相等的；(2)患者與易感者接觸具有一定的傳染力；(3)治療成功者可復(fù)發(fā)為肺結(jié)核患者；(4)人口總數(shù)相對(duì)穩(wěn)定，人口補(bǔ)充來(lái)自于每個(gè)周期的出生人口，人口流失來(lái)自于各個(gè)狀態(tài)人群自然死亡和肺結(jié)核患者因病死亡。

在上述定義和假設(shè)下，構(gòu)建出的模型流程如圖1 所示。

圖1 肺結(jié)核動(dòng)力學(xué)傳播模型流程圖

模型方程如下：

(1)

模型共涉及5個(gè)變量和14個(gè)參數(shù)，每個(gè)方程分別代表每個(gè)倉(cāng)室人數(shù)在單位時(shí)間內(nèi)的變化率，右側(cè)是導(dǎo)致倉(cāng)室人數(shù)變化的各個(gè)移入移出項(xiàng)，本模型研究的單位時(shí)間為1年。模型中，Λ表示人口補(bǔ)充率；β1、β2分別表示非耐多藥患者和耐多藥患者的傳染率；κ1、κ2分別指從LTBI向非耐多藥患者、耐多藥患者的進(jìn)展率；ρ代表非耐多藥患者向耐多藥患者的進(jìn)展率；τ表示活動(dòng)性肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)率；γ1、γ2代表兩組患者的治療成功率；ω1、ω2表示治療成功者復(fù)發(fā)為非耐多藥患者和耐多藥患者的復(fù)發(fā)率；μ0、μ1和μ2分別表示自然死亡率和兩類活動(dòng)性肺結(jié)核患者的因病死亡率。

(二)模型擬合

模型中Λ、ρ、τ、γ1、γ2、μ0、μ1、μ2的取值及參考文獻(xiàn)如表1所示。引入?yún)?shù)κ、σ1與ω、σ2。κ為L(zhǎng)TBI 向活動(dòng)性肺結(jié)核患者的進(jìn)展率，σ1為初治患者的耐藥率，則κ1、κ2分別表示為κ(1-σ1)和κσ1。ω為治療成功者的復(fù)發(fā)率，σ2為復(fù)發(fā)患者的耐藥率，則ω1、ω2分別表示為ω(1-σ2)和ωσ2。σ1、σ2和ω的取值及參考的文獻(xiàn)列于表1中，β1、β2與κ的取值則在與肺結(jié)核疫情擬合時(shí)確定。

表1 模型參數(shù)值

在其他參數(shù)不變的情況下，改變各防控策略所對(duì)應(yīng)的參數(shù)值，比較天津市在不同防控策略下肺結(jié)核的發(fā)病率。本文分析了3種情況：降低易感者的感染率(β1、β2)，降低LTBI到活動(dòng)性肺結(jié)核患者的進(jìn)展率(κ1、κ2)，降低治療成功者的復(fù)發(fā)率(ω1、ω2)。前兩項(xiàng)分別對(duì)應(yīng)降低肺結(jié)核傳染效率和對(duì)LTBI進(jìn)行預(yù)防性治療；第三項(xiàng)為了解現(xiàn)階段是否亟需可降低治療成功者復(fù)發(fā)率的治療方式。

結(jié) 果

x= [E,I1,I2,R],

記b1=κ1+κ2+μ0,b2=ρ+τγ1+μ0+μ1,b3=τγ2+μ0+μ2,b4=ω1+ω2+μ0, 則有：

則

疾病的基本再生數(shù)為FV-1最大特征根，即方程|λI-FV-1|=0的最大解，

其中：

V12=κ1(b3b4-τγ2ω2)+κ2τγ2ω1,

V13=κ1(ρb4+τγ1ω2)+κ2(b2b4-τγ1ω1),

|V|=b1[b2(b3b4-τγ2ω2)-ω1(ρτγ2+τγ1b3)].

二、發(fā)病率預(yù)測(cè)及防控策略效果評(píng)估

利用表1中的參數(shù)預(yù)測(cè)天津市肺結(jié)核發(fā)病率。模型對(duì)2016、2017和2018年報(bào)告發(fā)病率的預(yù)測(cè)值與真實(shí)報(bào)告數(shù)據(jù)的相對(duì)誤差分別為0.76%、1.30%和-1.54%，其大小均<5%。圖2顯示了對(duì)天津市肺結(jié)核發(fā)病率的預(yù)測(cè)結(jié)果，天津市的報(bào)告發(fā)病率在2017—2050年間將持續(xù)下降，其中，2025年時(shí)的報(bào)告發(fā)病率為20.2/10萬(wàn)，可以實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的在2025年將結(jié)核病發(fā)病率控制在55/10萬(wàn)以下的目標(biāo)。但是模型預(yù)測(cè)在目前防控策略下，天津市2035年的肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為18.3/10萬(wàn)，離實(shí)現(xiàn)2035年目標(biāo)(<10/10萬(wàn))仍有差距。

圖2 天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率變化趨勢(shì)圖

調(diào)整模型中的參數(shù)值模擬不同的肺結(jié)核防控策略和不同防控策略強(qiáng)度的效果。減小參數(shù)β1和β2取值，即降低模型中易感者的感染率，用來(lái)模擬加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)和隔離傳染性患者的防控策略對(duì)肺結(jié)核發(fā)病率的影響。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著β1和β2減小，肺結(jié)核發(fā)病率會(huì)隨之略微下降，當(dāng)β1和β2下降50%時(shí)，預(yù)測(cè)2035年天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為17.8/10萬(wàn)(圖3)。

圖3 減小參數(shù) β 1和 β 2取值對(duì)天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率的影響

減小參數(shù)κ1和κ2取值，即降低LTBI向活動(dòng)性肺結(jié)核患者的進(jìn)展率，發(fā)現(xiàn)天津市肺結(jié)核發(fā)病率有明顯下降，當(dāng)κ1和κ2下降50%時(shí)，預(yù)測(cè)2035年天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為9.86/10萬(wàn)(圖4)。

圖4 減小參數(shù)κ 1和κ 2取值對(duì)天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率的影響

減小參數(shù)ω1和ω2取值，即降低治療成功者的復(fù)發(fā)率，也可使天津市的肺結(jié)核發(fā)病率略微下降，當(dāng)ω1和ω2下降50%時(shí)，預(yù)測(cè)2035年天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為17.9/10萬(wàn)(圖5)。

圖5 減小參數(shù)ω 1和ω 2取值對(duì)天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率的影響

討 論

對(duì)肺結(jié)核防控策略進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，3個(gè)防控策略中，降低LTBI向活動(dòng)性肺結(jié)核患者的進(jìn)展率(κ1、κ2)對(duì)肺結(jié)核疫情的控制效果最好。如果將進(jìn)展率降為原來(lái)的50%，預(yù)計(jì)天津市肺結(jié)核發(fā)病率將在2035年降為9.86/10萬(wàn)，能夠?qū)崿F(xiàn)世界衛(wèi)生組織2035年的控制目標(biāo)。這說(shuō)明大量的LTBI可能是目前肺結(jié)核發(fā)病率下降速度緩慢的原因。世界衛(wèi)生組織估算全球LTBI人群接近20億，約占全世界人口的1/3[1]。2000年我國(guó)第四次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果表明，全年齡組結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)硬結(jié)平均直徑≥10 mm者占28.3%[22]。另外兩種防控策略僅能使肺結(jié)核發(fā)病率略微下降。降低患者與易感者接觸的傳染率(β1、β2)僅可使肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率略微下降，但該措施是干預(yù)結(jié)核分枝桿菌傳播最直接的方式，可減少攜帶結(jié)核分枝桿菌的人群數(shù)量(包括LTBI、活動(dòng)性肺結(jié)核患者及治療成功者)。降低肺結(jié)核傳染率可通過(guò)加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)和隔離傳染性患者實(shí)現(xiàn)，該措施還可防控其他經(jīng)呼吸道傳播疾病，如新型冠狀病毒肺炎、流感等。改變治療成功者的復(fù)發(fā)率(ω1、ω2)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率降低不能使天津市肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率顯著下降，這表明尋找降低肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率的治療方法不是當(dāng)前結(jié)核病防控最緊迫的研究方向。

本研究發(fā)現(xiàn)，龐大的LTBI人群是肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率下降緩慢的原因之一，因此需要加強(qiáng)針對(duì)LTBI人群的有效管理，這與Huynh等[6]的研究結(jié)果一致。我國(guó)LTBI人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)特征尚未明確[23]，因此可開展LTBI流行狀況的調(diào)查，明確LTBI人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)特征并用于制定適合該人群的干預(yù)策略。其次，可參考世界衛(wèi)生組織[24]建議和《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[25]針對(duì)LTBI 高危人群開展預(yù)防性服藥治療，探索更適合我國(guó)人群藥物代謝特征的短程和超短程治療方案。第三，LTBI人群預(yù)防用疫苗也是一個(gè)值得關(guān)注的研究方向，我國(guó)母牛分枝桿菌疫苗已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，無(wú)細(xì)胞恥垢分枝桿菌滅活疫苗已完成Ⅱ期臨床研究，重組結(jié)核AEC/BC02疫苗已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究[26]。耐多藥結(jié)核病也是結(jié)核病防控面臨的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，我國(guó)1990、2000、2010年三次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，異煙肼和鏈霉素的初始耐藥率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[27]，且耐多藥患者治愈后有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。目前降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方法較少，有研究表明患者在治療成功后繼續(xù)至少18個(gè)月的藥物治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[29]。

本研究仍然存在幾點(diǎn)局限性。首先，模型運(yùn)行、預(yù)測(cè)時(shí)使用固定參數(shù)值，而隨著結(jié)核病診斷、治療、預(yù)防、管理等防控策略的演變，模型各參數(shù)的取值必然發(fā)生變化，因此模型僅能從理論上預(yù)測(cè)防控策略不變的情況下肺結(jié)核疫情的變化趨勢(shì)。其次，由于部分參數(shù)值獲取困難，在模型擬合時(shí)參考了結(jié)核病疫情負(fù)擔(dān)相近，且社會(huì)經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生服務(wù)條件相近的北京、上海等城市的研究結(jié)果，可能會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果造成影響。第三，本文在進(jìn)行防控策略評(píng)價(jià)時(shí)，僅從理論上估計(jì)了不同策略對(duì)肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率的影響，對(duì)實(shí)現(xiàn)這些參數(shù)取值的防控策略可能涉及的技術(shù)、倫理和成本等問(wèn)題還需后續(xù)研究。