新型炎癥、免疫、止血和營養指數對老年晚期非小細胞肺癌患者預后的意義△

張榮三，劉苗苗，謝劍華，滕華，張洪珍

華北理工大學附屬河北省人民醫院腫瘤五科，石家莊 050051

肺部腫瘤的發生、發展原因復雜，不僅與腫瘤本身的缺氧酸性微環境有關，與機體免疫營養狀態關系更為密切。炎癥免疫微環境可幫助腫瘤細胞逃避免疫監視，促進新生血管形成及基因組不穩定，增強腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。免疫及營養代謝異常在促進DNA損傷、腫瘤細胞增殖、血管生成、轉移、減少細胞凋亡和抗癌反應性等方面扮演重要角色。2021年Reinfeld等研究報道，腫瘤細胞本身并不是營養消耗的罪魁禍首，而腫瘤中的非腫瘤細胞主要是免疫細胞中的巨噬細胞，具有最高的葡萄糖攝取，顛覆了過去100年來發展和完善的腫瘤代謝模型，故腫瘤患者的營養狀況可能很大程度上影響患者預后。且相關文獻已證實，常見的血液學指標如炎癥、免疫、營養指數等均與惡性腫瘤患者預后相關。但是，大多數文獻報道是研究單一指標，本研究通過探討老年晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者治療前外周血新型免疫及營養指標水平，探討其與生存預后的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2018年12月就診于河北省人民醫院的190例老年晚期NSCLC患者為研究對象。納入標準：①經病理檢查確診為NSCLC的初治患者；②年齡≥65歲；③TNM分期為ⅢB～Ⅳ期，不可手術；④東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分；⑤預期生存期大于3個月。排除標準：①臨床資料不完整，不能隨訪到生存期；②伴發嚴重的心、肺、肝、腎等基礎疾??；③合并其他惡性腫瘤；④伴發全身感染及自身免疫疾??；⑤化療絕對禁忌證。通過電話、微信等方式定期隨訪，隨訪結局為患者出現死亡事件。隨訪日期截至2020年1月31日，失訪3例，最終納入187例，平均年齡（70.84±5.28）歲，其中死亡159例，生存28例。

1.2 治療方案

所有患者治療方案均為以鉑類為基礎的雙藥聯合方案：鉑類藥物包括洛鉑30 mg/m、奈達鉑80 mg/m；鉑類聯合藥物可為多西他賽60～75 mg/m、培美曲塞50 mg/m；21～28天為1個化療周期，共4～6個周期。劑量根據年齡及具體身體狀況調整為常規化療劑量的85%以上。

1.3 標本采集及觀察指標

所有患者均在治療前1周采集清晨空腹靜脈血，檢測血細胞分析、生化全項、D-二聚體（D-dimer，D-D），記錄外周血白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil，NEU）、淋巴細胞計數（lymphocyte，LYM）、血小板（platelet，PLT）、D-D、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、白蛋白（albumin，ALB）。

通過查閱文獻[2，13-15]得到一系列組合指標：中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocytes ratio，NLR），血小板與淋巴細胞比值（platelets to lymphocytes ratio，PLR），系統性炎癥指數（systemic inflammation index，SII），預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI），血紅蛋白、白蛋白、淋巴細胞、血小板（hemoglobin，albumin，lymphocyte，platelet，HALP）評分，中性粒細胞、淋巴細胞、D-二聚體、白蛋白（neutrophil，lymphocyte，D-dimer，albumin，NLDA）評分。計算方式如下：NLR=NEU/LYM，PLR=PLT/LYM，SII=PLT×NEU/LYM，PNI=ALB+5×LYM，HALP=HGB×ALB/（LYM×PLT），NLDA=NEU×D-D/（LYM×ALB）。

1.4 界值確定

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進行界定，若曲線下面積（area under the curve，AUC）＞0.5，則根據ROC曲線確定最佳截斷值；若AUC≤0.5，則根據中位數確定最佳截斷值。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 ROC曲線分析

根據ROC曲線得出，NLR、PLR、SII、NLDA評分的AUC分別為0.629、0.649、0.647、0.700，確定最佳截斷值分別為3.44、179.97、622.35、0.05；而PNI、HALP評分的AUC≤0.5，則根據中位數確定最佳截斷值，PNI、HALP評分的中位數分別為46.29、10.90。（圖 1）

圖1 各指標預測預后的ROC曲線

2.2 不同基線特征患者生存情況的比較

187例老年晚期NSCLC患者中，高NLR、高PLR、高SII、高NLDA評分患者的死亡率均高于低NLR、低PLR、低SII、低NLDA評分患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。不同性別、年齡、TNM分期、病理分型、PNI、HALP評分患者死亡率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同基線特征的老年晚期NSCLC患者生存情況的比較（n=187）

2.3 預后影響因素的單因素分析

對187例老年晚期NSCLC患者進行預后影響因素的單因素分析發現，年齡、TNM分期、病理分型、NLR、PLR、SII、PNI、HALP評分、NLDA評分可能與預后有關（P＜0.05）。年齡＞70歲、TNM分期較晚、腺鱗癌、高 NLR、高PLR、高SII、低 PNI、低HALP評分、高NLDA評分預后較差。（表2）

表2 187例老年晚期NSCLC患者預后影響因素的單因素分析

2.4 預后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的因素納入Cox多因素風險預后模型分析發現，年齡、HALP評分、NLDA評分是老年晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素。（表3）

表3 187例老年晚期NSCLC患者預后影響因素的多因素分析

3 討論

腫瘤的發生發展過程及機制極為復雜，涉及炎癥免疫微環境、止凝血微環境、營養微環境等機體內環境的多種改變，而這些腫瘤微環境的變化反映到機體外部就是各種血液學指標的變化，研究較多的單一血液學指標包括WBC、NEU、LYM、PLT、D-D、HGB、ALB等，研究較多的組合型血液學指標包括NLR、PLR、PNI、SII等，但是目前并沒有充分證明證實此類指標與老年晚期NSCLC患者預后的關系，無法通過此類指標來精確判斷患者預后。因此，若想綜合反映所有腫瘤微環境，需將4種指標組合獲得四重血液學指標，如炎癥、免疫、止凝血及PNI NLDA評分及HALP評分，上述血液指標反映腫瘤微環境的炎癥、免疫、止凝血及營養狀態，本研究主要探討復合型血液學指標對老年晚期NSCLC患者的預后意義。

腫瘤組織及機體的炎癥免疫微環境的異常表現為各種炎癥細胞浸潤，如淋巴細胞、單核巨噬細胞及肥大細胞等。有研究發現，各類炎癥免疫細胞均與腫瘤患者的生存狀態及預后相關。單核巨噬細胞、NEU、肥大細胞等炎性免疫細胞在腫瘤的發生發展中扮演重要角色，而這些細胞均屬于骨髓來源的固有免疫細胞。此類細胞能夠釋放大量趨化因子、血管生長因子、基質降解酶等有利于腫瘤生長和侵襲的因子。這些細胞因子能夠在體內募集單核巨噬細胞、NEU等炎癥免疫細胞，趨化至腫瘤及其鄰近的部位，加速腫瘤的發生發展；另外，部分細胞及其分泌的細胞因子能夠幫助腫瘤細胞及組織逃避免疫監視，從而誘導并促進形成腫瘤新生血管系統，也可通過增加基因組不穩定性來增強腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。外周血WBC、NEU、LYM、NLR、PLR、SII均與肺癌及多種惡性腫瘤患者預后相關，且NLR、PLR為晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素。本研究單因素分析發現，NLR、PLR、SII均可能與老年晚期NSCLC患者生存預后相關，其水平越高，生存期越短，預后越差，與多數研究一致，但本研究多因素分析并未證實NLR、PLR、SII是老年晚期NSCLC患者預后影響因素，考慮原因可能與入組人群不同、樣本量小等有關，后續可繼續收集大樣本多癌種的數據進行研究。

隨著腫瘤進展，腫瘤患者機體消耗逐漸加劇，ALB分解代謝加強，加之食欲較差及機體吸收營養障礙，患者的營養狀況愈下。而外周血ALB、HGB及體重指數（body mass index，BMI）是最常用的反映機體營養狀況的指標，且有研究證實ALB、HGB與腫瘤患者的不良預后相關。PNI是一種綜合性營養評價方法，被證實與多種腫瘤療效及預后有關。本研究發現PNI越低，患者的預后越差，表明機體的營養狀況能夠影響患者的預后，而臨床上可以根據PNI初步判斷預后并且及時給予患者適當的營養支持治療以改善患者生活質量及預后。腫瘤微環境導致腫瘤侵襲、擴散的機制錯綜復雜，至今仍未研究透徹，但大體可分為炎癥免疫微環境、止凝血微環境、營養微環境，而HALP評分和NLDA評分能夠綜合反映機體的整體內環境狀態。NLDA包含NEU、LYM、D-D和ALB 4個因子，HALP綜合了HGB、ALB、LYM、PLT 4個因子，已被證明與小細胞肺癌患者的預后有關。本研究發現，NLDA評分、HALP評分均與老年晚期NSCLC患者的生存情況有關，且NLDA評分增高與不良預后有關，與上述研究一致。HALP評分降低與較差生存有關，不同于Benej等的研究結果，可能原因是本研究為單中心的小樣本臨床研究，入組人群局限單一，僅能從宏觀上反映HALP評分與生存預后的趨勢。接下來可進行多中心、大樣本、多癌種的研究進一步證實HALP評分及NALP評分與療效及預后的關系，進一步通過流式細胞術檢測免疫細胞亞分類數量、營養代謝情況及免疫組化檢測免疫細胞、免疫檢查點等表達與臨床療效及生存預后的關系，從而為改善患者免疫營養狀態、生活質量、療效及預后提供進一步的臨床數據。

綜上所述，老年晚期NSCLC患者治療前的年齡、HALP評分、NLDA評分是其預后的獨立影響因素，臨床上可通過及時檢測干預患者的營養及免疫治療，可有效預測老年NSCLC患者的預后。