肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后輔助化療的研究進(jìn)展

鄭淑娟，楊建林

1北京市大興區(qū)舊宮醫(yī)院外科，北京 100076

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，北京 100730

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤浸潤深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），MIBC的惡性程度高，臨床分期在T期以上，25%～30%的膀胱癌患者確診時即為MIBC。30%～40%的MIBC患者出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，若不進(jìn)行治療，2年死亡率高達(dá)85%。本文對MIBC經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）后輔助化療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MIBC的治療方案

2014版加拿大泌尿外科協(xié)會（Canadian Urological Association，CUA）膀胱癌指南、2016版歐洲泌尿外科學(xué)會（European Urological Association，EUA）膀胱癌指南、2016版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南均推薦MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（pelvic lymph node dissection，PLND）。此手術(shù)難度大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，患者生活質(zhì)量差，術(shù)后5年總生存率偏低，而且約40%的患者在RC術(shù)后 5年內(nèi)復(fù)發(fā)。但對于 T、N、M期的 MIBC患者推薦使用RC。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床中對MIBC的治療方案有所變化，有學(xué)者認(rèn)為MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為新輔助化療聯(lián)合RC，也有學(xué)者提出多學(xué)科聯(lián)合診療是最優(yōu)選擇。近年來逐漸出現(xiàn)了各種保留膀胱的綜合治療方法。其中比較受臨床認(rèn)可的是TURBT聯(lián)合放療和化療的三聯(lián)療法（trimodality therapy，TMT）及基于膀胱部分切除（partial cystectomy，PC）的綜合治療。

單發(fā)膀胱腫瘤的MIBC患者才能將TURBT作為治療選擇，不能將單獨(dú)行TURBT作為MIBC治愈性的治療選擇。對于分化較好或不能耐受RC的MIBC患者，可行TMT。TURBT較RC的安全性高，其操作簡單，手術(shù)時間更短且術(shù)中出血量更少，對患者的創(chuàng)傷也較小，主要是對膀胱的損傷小，對術(shù)后排尿功能的影響較小，術(shù)后進(jìn)行放化療可通過抑制DNA的轉(zhuǎn)錄有效殺傷微轉(zhuǎn)移灶，降低局部復(fù)發(fā)率。

宋家璈等研究表明，接受TMT方案治療的MIBC患者的5年和10年總生存率分別為67%和39%，5年和10年疾病特異性生存率分別為66%和59%。即使術(shù)后復(fù)發(fā)，仍可進(jìn)行挽救性RC，且治療效果尚可。謝盛堂的研究表明，TMT治療MIBC的總有效率明顯高于RC，TMT的臨床療效更好，其臨床不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，而且停止放化療后可消失，TMT可大幅提高M(jìn)IBC患者的生活質(zhì)量，建議廣泛應(yīng)用于膀胱癌患者的治療中。劉猛對接受不同術(shù)式的MIBC患者的生存情況進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受TURBT治療的患者相比，接受RC治療患者的1、3、5年無腫瘤生存率明顯較高，但1、3、5年總生存率無明顯差異。雖然RC術(shù)后患者的無腫瘤生存率高，但其對術(shù)者的要求相對較高，且要求在疾病確診3個月內(nèi)實(shí)施手術(shù)。有學(xué)者指出，實(shí)施TURBT時需切除腫瘤基底的固有肌層和所有肉眼可見的腫瘤，達(dá)到臨床無瘤狀態(tài)，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果，患者還可以選擇所有治療MIBC的方法，包括TMT保留膀胱治療。

2 MIBC行TURBT后的輔助化療

MIBC保留膀胱的綜合治療中，化療通常用于放療患者的化療增敏（同步放化療）、輔助化療和新輔助化療，MIBC最敏感的化療藥物是順鉑。2020版EUA膀胱癌指南中提到，對于MIBC患者，尚不清楚術(shù)后立即輔助化療還是復(fù)發(fā)時再行輔助化療哪種方式更好，但對于術(shù)后病理提示T期或淋巴結(jié)陽性的患者，如果尚未進(jìn)行新輔助化療，應(yīng)進(jìn)行基于順鉑的聯(lián)合輔助化療。在出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，首選化療。在臨床應(yīng)用中輔助化療的方案和化療方式也不盡相同。

2.1 化療方案

2.1.1 甲氨蝶呤+長春堿+多柔比星+順鉑（MVAC）方案20世紀(jì)70～80年代，臨床中將順鉑作為尿路上皮性膀胱癌且轉(zhuǎn)移時聯(lián)合化療方案的藥物基礎(chǔ)，膀胱癌的主要化療方案是MVAC方案。后來的臨床研究證明，在MIBC患者中，MVAC方案可使腫瘤出現(xiàn)完全病理反應(yīng)（病理分期降至pTNM期），并提高患者的總生存率。

研究表明，MVAC方案能夠明顯改善MIBC患者預(yù)后。然而，大多數(shù)使用該方案的患者在化療期間出現(xiàn)了3～4級骨髓抑制，1/3的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應(yīng)，3%～4%的患者死于感染性休克，這限制了其廣泛應(yīng)用。為避免MVAC的嚴(yán)重不良反應(yīng)，有學(xué)者對此方案進(jìn)行了改良。Viens等研究發(fā)現(xiàn)，在每個化療周期中加用的粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）既能保證化療藥物劑量，又能降低化療不良反應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，Sternberg等將傳統(tǒng)MVAC方案改良為DD-MVAC方案（在第3～7天預(yù)防性應(yīng)用G-CSF，每2周為1個周期），隨訪7.3年，發(fā)現(xiàn)接受DD-MVAC方案的患者較接受MVAC方案的患者整體反應(yīng)率、病理學(xué)完全緩解率、中位無進(jìn)展生存期均明顯提高或延長，3～4級白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率均明顯降低。

2.1.2 吉西他濱+順鉑（GC）方案GC方案也可以作為膀胱癌的一線化療方案，通過全身靜脈輔助化療能夠有效控制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率，其治療效果和安全性尚可。

梅爍等研究顯示，與單純采取手術(shù)治療的MIBC患者相比，術(shù)后聯(lián)合GC方案化療的MIBC患者的近期和遠(yuǎn)期療效較好，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率較低。翟建坡等對比了改良GC方案和傳統(tǒng)GC方案治療尿路上皮癌的療效和不良反應(yīng)，改良GC方案化療時28天為1個化療周期，較傳統(tǒng)GC三周方案間隔延遲1周，較傳統(tǒng)GC四周方案第15天少用1次吉西他濱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改良GC方案組患者3～4級骨髓抑制的發(fā)生率明顯較低。這是因?yàn)榧魉麨I導(dǎo)致的骨髓抑制一般需要7～10天恢復(fù)，延長了吉西他濱給藥間隔時間，使患者自身的骨髓造血細(xì)胞有充分的時間進(jìn)行恢復(fù)。

Zargar等的一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了GC方案和MVAC方案新輔助化療治療MIBC患者的臨床療效，結(jié)果表明，經(jīng)兩種方案治療的患者病理學(xué)部分緩解率無明顯差異，由此可以推測在輔助化療上兩種方案的結(jié)果也應(yīng)該是沒有顯著差異的。

Shirotake等進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果表明，經(jīng)兩種化療方案（MVAC方案和GC方案）治療的患者在腫瘤特異性生存時間方面無顯著差異，MVAC方案能夠更好地降低上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）患者的術(shù)后1年復(fù)發(fā)率，但在不良反應(yīng)方面似乎略高，而GC方案給藥更加方便，醫(yī)護(hù)人員及患者更容易接受。從疾病控制的角度看，MVAC方案更加經(jīng)濟(jì)有效，而在疾病治療方面，GC方案的成本-有效率比更好。采用TURBT和全身順鉑為基礎(chǔ)的化療能夠保證患者保留完整膀胱且長期生存。

2.1.3 其他化療方案 順鉑具有腎毒性，部分腎功能不全的MIBC患者不能耐受順鉑化療。有研究指出膀胱切除術(shù)后，與單純放療相比，采用5-氟尿嘧啶和絲裂霉素聯(lián)合放療的MIBC患者的2年局部無疾病生存率較高，5年總生存期較長，后者可以作為腎積水和腎功能不全患者的化療方案。對于轉(zhuǎn)移性MIBC不適用順鉑化療的患者，可根據(jù)程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）狀態(tài)選擇用藥，若PD-L1為陽性，可選擇輔助免疫治療，使用PDL1抑制劑派姆單抗或阿特珠單抗，若PD-L1為陰性，可選擇卡鉑聯(lián)合化療。在膀胱浸潤性尿路上皮癌中，腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的PD-L1染色具有預(yù)測免疫治療療效的作用。與PD-L1低表達(dá)或無表達(dá)的患者相比，PD-L1高表達(dá)患者的免疫治療效果更好。

2.2 輔助化療方法

對于選擇TURBT的MIBC患者，不僅要保留膀胱及其生理功能，還應(yīng)輔助化療。常用方法包括動脈介入化療、靜脈化療、膀胱灌注化療及動脈灌注化療。目前常用的是動脈介入化療和膀胱灌注化療，主要是通過化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，在一定程度上減少腫瘤復(fù)發(fā)。

2.2.1 動脈介入化療 經(jīng)動脈給藥的區(qū)域化療（intra-arterial chemotherapy，IAC）可用于MIBC的局部區(qū)域治療。其常用的技術(shù)包括經(jīng)股動脈穿刺皮下埋置植入式導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)（port catheter system，PCS）、超選擇性膀胱動脈介入化療、經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療，以最后一種應(yīng)用最廣。經(jīng)髂內(nèi)動脈介入化療的優(yōu)勢是藥物集中在腫瘤供血動脈，療效相當(dāng)于全身靜脈化療的2～4倍，全身不良反應(yīng)較少，通過膀胱癌的主要供血動脈骼內(nèi)動脈，化療藥物對膀胱黏膜下肌層、膀胱周圍組織、盆腔周圍淋巴結(jié)和血管內(nèi)可能殘留的腫瘤細(xì)胞的殺傷作用較強(qiáng)，可降低腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。袁志浩等研究表明，動脈介入化療后，膀胱腫瘤的供血動脈出現(xiàn)水腫、狹窄甚至閉塞，腫瘤血供減少，生長受限，TURBT術(shù)中可見腫瘤縮小變軟，表面蒼白，術(shù)中出血量也相對減少，提高了膀胱保留率。

2.2.2 膀胱灌注化療MIBC患者接受TURBT術(shù)后應(yīng)用吡柔比星進(jìn)行膀胱灌注化療，可提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)率，且患者容易接受。膀胱熱灌注是將化療灌注液加熱后，再將其恒溫、循環(huán)并持續(xù)灌注進(jìn)患者膀胱內(nèi)，利用大容量灌注液的機(jī)械沖刷和熱化療的協(xié)同增敏作用，能夠有效清除和殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞和微小病灶，同時減少對正常組織的損傷。膀胱熱灌注化療只作用于膀胱，其黏膜在治療過程中極少將化療藥物吸收入血，通常不會對身體其他器官造成損傷。

2.2.3 動脈灌注化療 李勇等對MIBC患者進(jìn)行TURBT，術(shù)后采取兩種不同的方式（動脈灌注與膀胱灌注）進(jìn)行輔助化療，結(jié)果顯示，動脈灌注組和膀胱灌注組患者的生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組患者初次化療生活質(zhì)量均低于術(shù)前，3年后均低于初次化療，1個療程后均高于初次化療。動脈灌注組MIBC患者的生存率、初次復(fù)發(fā)時間、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于膀胱灌注組，而復(fù)發(fā)率、感染率均低于膀胱灌注組。

有研究表明，對T期MIBC患者進(jìn)行TURBT治療且術(shù)后采用動脈灌注化療聯(lián)合膀胱灌注化療，其不良反應(yīng)輕、患者耐受性良好，不僅避免了尿流改道，還可維持正常的膀胱功能，使患者保持較好的生活質(zhì)量，且不會明顯降低患者的生存率。

3 MIBC分型與化療

2014年有學(xué)者對MIBC組織的分子特征進(jìn)行研究，將MIBC分為4個分子亞型（ClusterⅠ～Ⅳ型）。ClusterⅣ型具有基底型腫瘤的分子特點(diǎn)，這個亞型的腫瘤無論是否接受新輔助化療，預(yù)后均較差，對這類患者，以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因?yàn)榘悬c(diǎn)的靶向治療具有一定的應(yīng)用價值。

2017年有學(xué)者根據(jù)MIBC的信使RNA（messenger RNA，mRNA）數(shù)據(jù)，將其分為管腔-微乳頭型、管腔-浸潤型、單純管腔型、基底-鱗狀細(xì)胞癌型和神經(jīng)元型。其中管腔-浸潤型對含鉑類藥物的新輔助化療敏感性較差，此類患者可以考慮盡早接受手術(shù)治療及免疫治療，不進(jìn)行新輔助化療，避免延誤治療。神經(jīng)元型患者應(yīng)采用依托泊苷+鉑類方案治療。

MIBC的病理類型主要包括尿路上皮細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，其中90%以上是尿路上皮細(xì)胞癌。目前對于化療的研究主要是針對尿路上皮細(xì)胞癌，膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者不能從新輔助化療中獲益，但膀胱小細(xì)胞癌是一個例外，它的主要治療手段是化療，化療后再進(jìn)行評估是否需要手術(shù)切除膀胱。

4 小結(jié)

綜上所述，對于MIBC患者需進(jìn)行綜合評估，選擇適應(yīng)證后可進(jìn)行TURBT治療，術(shù)后進(jìn)行輔助化療可切實(shí)改善患者的近期和遠(yuǎn)期療效，提高患者的生活質(zhì)量。希望隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，能夠找到更好的藥物和更簡單的治療方式使患者獲益。