首發(fā)未治療精神分裂癥病人胰島素抵抗與事件相關(guān)電位的相關(guān)性研究

何 瀟，郎小娥，梁 瑛，柴 娜，侯欽強(qiáng)，栗愷雯，郝 萌，劉 彩

1.山西醫(yī)科大學(xué),山西030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種高致殘率、高死亡率的慢性疾病，認(rèn)知損害（cognitive impairment，CI）是其致殘的主要癥狀之一[1]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是導(dǎo)致精神分裂癥病人發(fā)生糖尿病、冠心病，進(jìn)而致死的原因之一。事件相關(guān)電位（event?related potentials，ERPs）是判斷精神分裂癥病人認(rèn)知功能的主要指標(biāo)。現(xiàn)有研究多采用認(rèn)知量表判斷首發(fā)精神分裂癥（first episode schizophrenia，F(xiàn)ES）病人認(rèn)知損害程度，本研究采用事件相關(guān)電位對(duì)伴有胰島素抵抗的未治療首發(fā)精神分裂癥病人認(rèn)知損害進(jìn)行多層次、多角度分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020 年1 月—2021 年1 月就診于我科門診的50 例未治療首發(fā)精神分裂癥病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM?Ⅳ）的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病；③陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）得分≥60 分；④未接受過精神類藥物治療；⑤年齡18～45 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病、腦器質(zhì)性疾病及有腦外傷史；②伴有可影響腦誘發(fā)電位檢查的聽力障礙和視力障礙等；③有藥物濫用或依賴史；④合并其他精神疾病。本研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查指標(biāo)及方法 ①一般人口學(xué)資料：收集調(diào)查對(duì)象年齡、性別、發(fā)病年齡、病程、受教育年限，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：抽取調(diào)查對(duì)象空腹靜脈血，測(cè)定其空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空 腹 胰 島 素（fasting serum insulin，F(xiàn)INS）；采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA?IR)，HOMA?IR=FBG×FINS/22.5，HOMA?IR<2.69 為正常，HOMA?IR≥2.69 為存在胰島素抵抗。③事件相關(guān)電位：采用意大利EB Neuro 公司NeMus2+型腦誘發(fā)電位儀進(jìn)行事件相關(guān)電位P300（N1、P2、N2、P3a、P3b）和失匹配負(fù)波MMN 檢查，采用oddball 刺激模式，記錄P300 的潛伏期及波幅、MMN 潛伏期。P3b潛伏期<378 ms 為正常，378～401 ms 為輕度異常，402～425 ms 為中度異常，≥426 ms 為重度異常；MMN 潛伏期<210 ms 為正常，210～240 ms 為輕度異常，241～270 ms 為中度異常，≥271 ms 為重度異常。總異常=輕度異常+中度異常+重度異常。④精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度：由2 名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的主治醫(yī)師或主任醫(yī)師采用PANSS 對(duì)調(diào)查對(duì)象進(jìn)行評(píng)估，該量表由陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3 個(gè)維度組成，其中，陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀各包含7 個(gè)條目，一般精神病理包含16 個(gè)條目,每個(gè)條目均采用1～7 分評(píng)分，得分越低表示越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)及百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；FBG、FINS 和HOMA?IR 水平與事件相關(guān)電位各指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人一般人口學(xué)資料比較 根據(jù)是否存在胰島素抵抗將未治療的首發(fā)精神分裂癥病人分為胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組，其中胰島素抵抗組納入24 例病人，非胰島素抵抗組納入26 例病人。兩組病人一般資料比較結(jié)果見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比 較（見表2）

表2 兩組病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表2 兩組病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組非胰島素抵抗組t 值P組別胰島素抵抗組非胰島素抵抗組t 值P例數(shù)24 26 P300 潛伏期（ms）N1 142.95±21.84 134.96±15.43 1.758 0.085 P2 218.33±22.51 205.89±16.43 2.246 0.029 N2 275.75±32.70 273.35±27.82 0.281 0.780 P3a 339.75±26.42 330.23±22.56 1.373 0.176 P300 波幅（μV）N1 6.51±4.26 7.99±5.64?1.046 0.301 P2 5.35±3.16 6.22±5.03?0.722 0.474 N2 4.09±3.47 4.34±2.91?0.277 0.783 P3a 5.55±3.04 6.17±5.88?0.475 0.637 P3b 5.76±4.52 8.01±6.07?1.480 0.145 P3b 401.13±23.00 381.58±19.30 3.246 0.002 MMN 潛伏期(ms)242.67±20.20 229.15±25.39 2.071 0.044

2.3 兩組病人P300 中P3b 和MMN 的潛伏期異常率 比較（見表3）

表3 兩組病人P300 中P3b 和MMN 的潛伏期異常率比較 單位：例（%）

2.4 兩組不同性別病人P300 潛伏期、波幅和MMN潛伏期比較 胰島素抵抗組女性病人P2 和P3a 的潛伏期延長(zhǎng)程度大于男性，而非胰島素抵抗組男性病人MMN 潛伏期延長(zhǎng)程度大于女性病人（P<0.05）。見表4。

表4 兩組不同性別病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表4 兩組不同性別病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組性別 例數(shù)11 13 P300 潛伏期（ms）非胰島素抵抗組13 13 N1 141.73±16.81 144.00±26.00>0.05 133.39±15.46 136.54±15.86>0.05 P2 207.18±14.16 227.77±24.37<0.05 207.15±13.40 204.62±19.48>0.05 N2 266.55±21.03 283.54±39.22>0.05 272.08±25.70 274.62±30.78>0.05 P3a 328.18±22.75 349.54±26.08<0.05 333.77±17.01 326.69±27.28>0.05組別胰島素抵抗組男女P男女P性P300 波幅（μV）非胰島素抵抗組別男女P男女P N1 6.11±3.58 6.84±4.89>0.05 8.53±7.44 7.46±3.20>0.05 P2 4.61±2.59 5.98±3.56>0.05 6.65±6.14 5.79±3.81>0.05 N2 3.51±3.31 4.57±3.66>0.05 3.81±2.90 4.87±2.94>0.05 P3a 6.50±2.36 4.73±3.40>0.05 6.65±7.12 5.69±4.57>0.05 P3b 6.70±4.23 4.96±4.77>0.05 8.17±7.90 7.85±3.77>0.05 P3b 394.55±23.45 406.67±21.97>0.05 382.08±17.39 381.08±21.76>0.05 MMN 潛伏期（ms）240.64±19.47 244.39±21.44>0.05 240.85±25.60 217.46±19.78<0.05

2.5 兩組不同年齡病人P300 潛伏期、波幅和MMN潛伏期比較 胰島素抵抗組26～45 歲病人N2、P3b 和MMN 的潛伏期延長(zhǎng)程度大于18～25 歲病人（P<0.05），非胰島素抵抗組不同年齡病人P300 和MMN 的潛伏期和P300 波幅比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不同年齡病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表5 兩組不同年齡病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組例數(shù)12 12 P300 潛伏期（ms）年齡18～25 歲26～45 歲P 18～25 歲26～45 歲P年齡18～25 歲26～45 歲P 18～25 歲26～45 歲P非胰島素抵抗組14 12 N1 140.17±17.27 145.75±26.11>0.05 134.21±14.68 131.25±23.35>0.05 P2 211.42±14.34 225.25±27.38>0.05 207.93±16.45 203.50±16.81>0.05 N2 261.08±14.45 290.42±39.47<0.05 264.21±19.59 284.00±32.79>0.05 P3a 337.50±26.27 342.00±27.54>0.05 327.79±15.00 333.08±29.57>0.05 P3b 391.33±14.22 410.92±26.36<0.05 386.93±15.79 375.33±21.75>0.05組別胰島素抵抗組P300 波幅（μV）非胰島素抵抗組N1 5.10±3.01 7.91±4.96>0.05 7.11±6.03 9.02±5.20>0.05 P2 5.60±2.69 5.11±3.68>0.05 6.25±4.30 6.19±5.97>0.05 N2 3.87±3.76 4.30±3.30>0.05 3.32±2.31 5.52±3.17>0.05 P3a 6.36±3.61 4.73±2.20>0.05 4.40±5.84 8.23±5.46>0.05 P3b 6.40±5.85 5.11±2.76>0.05 6.72±5.84 9.52±6.22>0.05 MMN 潛伏期（ms）232.92±12.79 252.42±21.97<0.05 227.50±19.82 231.08±31.51>0.05

2.6 兩組不同BMI 病人P300 潛伏期、波幅和MMN潛伏期比較 胰島素抵抗組超重病人N2 潛伏期延長(zhǎng)程度大于BMI 正常病人（P<0.05），非胰島素抵抗組不同BMI 病人P300 和MMN 的潛伏期和P300 波幅比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組不同BMI 病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表6 兩組不同BMI 病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組例數(shù)12 12 P300 潛伏期（ms）BMI正常組超重組P正常組超重組P BMI正常組超重組P正常組超重組P非胰島素抵抗組21 5 N1 137.08±13.07 148.83±27.40>0.05 136.43±16.47 128.80±8.53>0.05 P2 210.25±14.55 226.42±26.56>0.05 204.24±16.81 212.80±14.20>0.05 N2 261.58±15.71 289.92±39.39<0.05 274.33±29.12 269.20±23.87>0.05 P3a 334.58±28.30 344.92±24.50>0.05 329.57±24.19 333.00±15.60>0.05組別胰島素抵抗組P300 波幅（μV）非胰島素抵抗組N1 6.30±3.13 6.71±5.30>0.05 7.06±3.67 11.91±10.37>0.05 P2 5.30±2.74 5.41±3.66>0.05 5.99±3.99 7.18±8.78>0.05 N2 4.85±3.52 3.32±3.38>0.05 4.62±2.88 3.14±3.03>0.05 P3a 6.37±3.31 7.42±2.63>0.05 5.93±5.38 7.18±8.38>0.05 P3b 5.86±4.80 5.65±4.44>0.05 8.46±5.55 6.13±8.41>0.05 P3b 392.75±17.18 409.50±25.65>0.05 380.43±19.08 386.40±21.73>0.05 MMN 潛伏期（ms）237.25±19.06 248.08±20.65>0.05 226.71±24.03 239.40±31.28>0.05

2.7 FBG、FINS 和HOMA?IR 水平與P300 和MMN 潛伏期及P300 波幅的相關(guān)性（見表7）

表7 FBG、FINS 和HOMA?IR 水平與P300 和MMN 潛伏期及P300 波幅的相關(guān)性

3 討論

胰島素又被稱為神經(jīng)肽，在神經(jīng)調(diào)節(jié)及神經(jīng)元可塑性中起著重要作用[2]。機(jī)體胰島素水平可影響認(rèn)知，原因可能與高FINS 和胰島素抵抗可造成腦中β?淀粉樣蛋白沉積有關(guān)。大腦中的胰島素誘導(dǎo)β?淀粉樣蛋白釋放到細(xì)胞外促進(jìn)胰島素降解酶表達(dá)，胰島素降解酶在β?淀粉樣蛋白降解中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)腦內(nèi)胰島素缺乏時(shí)，β?淀粉樣蛋白可因降解減少造成累積；同時(shí)，在高胰島素血癥或者胰島素抵抗情況下，機(jī)體胰島素受體下調(diào)，進(jìn)入大腦的胰島素減少，會(huì)造成腦內(nèi)胰島素缺乏，進(jìn)而造成β?淀粉樣蛋白累積；此外，在高胰島素水平情況下，胰島素降解酶被大量消耗，剩余量不足以參與β?淀粉樣蛋白降解，也可造成腦中β?淀粉樣蛋白沉積，是阿爾茨海默病的特征性表現(xiàn)，也是形成認(rèn)知障礙的重要原因。

腫瘤壞死因子α（TNF?α）介導(dǎo)促炎性信號(hào)通路，在動(dòng)物模型中可引起突觸喪失和記憶功能障礙，而使用胰島素刺激神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)可以阻斷這種毒性機(jī)制并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙，胰島素抵抗發(fā)生后，TNF?α 介導(dǎo)的毒性機(jī)制增強(qiáng)進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知功能受損[3]。表2 結(jié)果顯示：伴胰島素抵抗的首發(fā)精神分裂癥病人P2、P3b、MMN 潛伏期延長(zhǎng)程度大于非胰島素抵抗的病人（P<0.05），說明其存在更嚴(yán)重的認(rèn)知損害，與大多數(shù)研究結(jié) 果[4?6]相 似。

肥胖情況、性別、年齡可對(duì)未治療的首發(fā)精神分裂癥病人認(rèn)知功能產(chǎn)生多方面影響。肥胖是促進(jìn)胰島素抵抗進(jìn)展的重要原因[7]，當(dāng)內(nèi)臟脂肪增加時(shí)脂肪組織分泌更多的血清游離脂肪酸（FFA）及TNF?α，分泌到肝細(xì)胞中的FFA 會(huì)抑制胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗；而TNF?α 促進(jìn)脂肪分解，增加FFA，也可間接引起胰島素抵抗，從而對(duì)認(rèn)知功能造成損害[8?9]。可見，肥胖會(huì)加重未治療首發(fā)精神分裂癥病人認(rèn)知損害[10?12]。目前關(guān)于不同性別病人的認(rèn)知功能差異研究仍存在爭(zhēng)議，有研究者認(rèn)為女性腦脊液及海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)水平下降，因此較男性首發(fā)精神分裂癥病人的認(rèn)知損害更嚴(yán)重[13?15]；但也有研究者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為男性HOMA?IR 水平較高，認(rèn)知功能較差[16]。有研究者發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知損害可能與發(fā)病年齡有關(guān)，發(fā)病年齡越早，認(rèn)知損害越嚴(yán)重[17]；還有研究者認(rèn)為年齡≥30 歲的精神分裂癥病人白質(zhì)加速衰老，認(rèn)知損害更為嚴(yán)重[18]。既往研究大多單純從肥胖、性別、年齡角度研究首發(fā)精神分裂癥病人的認(rèn)知損害，鮮有對(duì)伴有胰島素抵抗的首發(fā)精神分裂癥病人認(rèn)知損害的多角度探究。本研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗組超重病人、女性病人、26～45 歲病人認(rèn)知功能較差；而非伴胰島素抵抗的男性病人認(rèn)知損害更嚴(yán)重。

4 小結(jié)

本研究從不同性別、年齡、BMI 方面多層次、多角度地探討了伴有胰島素抵抗的未治療首發(fā)精神分裂癥病人認(rèn)知損害程度，發(fā)現(xiàn)伴胰島素抵抗的首發(fā)精神分裂癥病人P3b、MMN 潛伏期異常發(fā)生率更高，認(rèn)知損害更嚴(yán)重；女性、26～45 歲、超重胰島素抵抗首發(fā)精神分裂癥病人P300、MMN 潛伏期延長(zhǎng)程度較大；而非胰島素抵抗的男性首發(fā)精神分裂癥病人MMN 潛伏期延長(zhǎng)程度較大；FINS、HOMA?IR 水平與P3b 潛伏期呈正相關(guān)，F(xiàn)BG 和HOMA?IR 水平與MMN 潛伏期呈正相關(guān)。本研究有可能為未治療首發(fā)精神分裂癥病人認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度提供預(yù)測(cè)因子，為伴有胰島素抵抗的未治療首發(fā)精神分裂癥病人提供藥物選擇的依據(jù)。