右美托咪定對瓣膜置換術后老年患者的腎功能和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白值的量效關系研究

曾慶玲 唐培佳 徐月秀 龐承貴

（玉林市第一人民醫院，廣西 玉林 537000）

體外循環下心臟瓣膜置換術是治療瓣膜性心臟病的常用手段。然而，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是體外循環術的嚴重并發癥，發生率為0.3%-30%。最新的研究表明，對于行心臟瓣膜置換術的患者，術后發生AKI患者的死亡率是未發生AKI患者的將近2倍，是患者死亡的獨立危險因素[1]。同時AKI對患者的預后也有重要影響[2]。因此，早期發現和預防AKI非常重要。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是一種新型生物標記物，是評價早期AKI的可靠指標[3]。其在腎臟組織中僅以極低水平表達或者不表達，而當炎性反應發生或上皮細胞受到損傷性刺激時，NGAL才被誘導而發生高表達[4]。有研究表明，右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）可減輕行體外循環下心臟瓣膜置換術患者的早期腎損傷，對腎臟有一定的保護作用[5]，但其對腎臟的保護作用及對NGAL表達的影響是否存在劑量依賴性尚不清楚。本研究旨在探究：對于行體外循環心臟瓣膜置換術的老年患者，右美托咪定的腎臟保護作用及對NGAL表達的影響，是否存在劑量依賴性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究采用前瞻性隨機對照的研究設計，連續納入2016年3月至2017年5月在我院就診，年齡大于60歲行心臟瓣膜置換手術并且符合納排標準的患者。排除標準：（1）術前有腎臟損害；（2）近期有使用腎毒性藥物；（3）有肝功能不全；（4）有周圍血管疾病；（5）有慢性肺部疾病；（6）有心臟手術病史；（7）有糖尿病史；（8）凝血功能異常。所有患者均嚴格按照研究計劃進行，在執行了所有主要手術程序后提供統一的術后護理。從研究開始到結束，圍手術期的所有操作均標準化執行。所有患者及家屬簽署參與研究知情同意書。該項目經過我院醫學倫理委員會審批通過。共有92例患者入選，使用信封法將入組患者隨機分為三組，安慰劑組30例，中劑量組34例，高劑量組28例。

1.2 方 法

安慰劑組接受生理鹽水0.5μg/kg負荷量，10min注射完畢，并以0.5μg/kg/h持續泵注至手術結束，中劑量組接受Dex 0.5μg/kg負荷量，10min注射完畢，并以0.5μg/kg/h持續泵注至手術結束，高劑量組接受Dex 1μg/kg負荷量，10min注射完畢，并以0.5μg/kg/h持續泵注至手術結束。所有患者均進行麻醉誘導：咪達唑侖注射液0.05mg/kg、依托咪酯脂肪乳注射液0.2mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液10μg/kg、注射用維庫溴銨0.2mg/kg。其余圍手術期的麻醉管理措施三組均相同。

1.3 觀察指標

分別于術前、術后24h、術后48h收集三組患者的血清，檢測患者血清NGAL水平及常規腎功能。對比三組術前及術后腎功能指標（血肌酐、尿素氮、eGFR）以及NGAL值。血清NGAL值高于149ng/mL視為異常。其它觀察指標：插管隨訪期、術后重癥監護室隨訪期和心房顫動的發生。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對數據進行分析，計量資料表示為平均值±標準差，計數資料表示為n（%）。通過使用Student’st-test比較人口統計學數據，否則，將使用Mann Whitney U檢驗。χ2檢驗和Fisher精確檢驗用于分析非參數變量。對正態分布數據進行單向方差分析，并比較腎功能水平和NGAL值。使用Spearman相關性分析檢驗Dex使用劑量與術后NGAL水平的相關性。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

三組間年齡、性別、BMI、合并糖尿病、心功能分級、左室射血分數、術前EuroSCORE、換瓣手術構成比、圍術期IABP使用率、主動脈鉗夾時間、術后房顫發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 三組患者基線資料比較[±s/n(%)]

表1 三組患者基線資料比較[±s/n(%)]

指標年齡（歲）BMI（kg/m2）男性（%）術前血紅蛋白（g/L）充血性心力衰竭EuroSCORE（%）術前左室射血分數（%）F/χ2值0.215 1.355 4.74 0.732 0.379 1.603 P值0.807 0.267 0.091 0.484 0.827 0.202安慰劑組（n=30）64.4±7.5 21.8±4.1 19（63.33）130.2±11.6 6（20.00）3.4±0.9 2（6.67）11（36.67）17（56.67）11（36.70）14（46.70）5（16.70）1（3.33）62.8±11.9 96.9±29.1 3（10.00）1108.5±237.6 LVEF（≤40%）LVEF（41%-49%）LVEF（≥50%）二尖瓣置換主動脈瓣置換0.678心瓣膜手術情況高劑量組（n=28）63.9±6.9 22.6±3.9 20（71.40）132.7±11.2 5（17.86）3.6±0.7 1（3.57）10（35.71）17（60.71）12（42.90）13（46.40）3（10.70）0（0）64.3±10.7 99.1±28.8 4（14.29）1198.5±284.3中劑量組（n=34）65.2±8.3 22.1±4.5 21（61.80）133.5±10.9 5（14.71）3.8±1 2（5.88）14（41.18）18（52.94）12（35.30）14（41.20）6（23.50）1（2.94）65.5±13.3 98.2±28.6 3（8.82）1211.3±244.5 2.303 1.905 0.769二尖瓣聯合主動脈瓣置換圍術期IABP使用（%）主動脈鉗夾時間（min）體外循環時間（min）術后房顫發生率（%）氣管插管拔管時間（min）1.487 0.398 0.042 0.752 1.504 0.469 0.674 0.958 0.684 0.233

2.2 三組腎功能和血清NGAL值比較

術前三組患者血清NGAL水平差異無統計學意義（P＞0.05）。術后24h，安慰劑組、中劑量組、高劑量組患者的NGAL水平分別為（178.4±72.5）、（102.0±68.4）和（68.5±47.7）ng/mL，各組之間差異具有統計學意義（P＜0.001）。術后48h，中劑量組和高劑量組的NGAL值差異無統計學意義（P=0.066），但均顯著低于安慰劑組（見表2，圖1）。各組之間在常規腎功能檢查的平均值（血肌酐、血尿素氮和肌酐清除率）方面差異無統計學意義（P＞0.05）。對術后NGAL水平與Dex使用劑量進行Spearman相關性分析發現，術后24h NGAL水平與Dex劑量存在負相關（R=-0.356，P=0.024）。

圖1 各組NGAL水平在不同時間點的變化

表2 三組患者腎功能指標及血清NGAL水平(±s)

表2 三組患者腎功能指標及血清NGAL水平(±s)

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3 討 論

腎功能不全的發生是心臟瓣膜置換術術后預后不良的重要因素。因此，在圍手術期對腎功能損傷進行早期識別及治療是非常重要的。研究表明，在體外循環術后，血清尿素氮、肌酐等常規腎功能指標的升高往往滯后于腎損傷數天，使得臨床醫生難以發現早期的腎臟損傷[6]。但中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白可以能夠更早、更敏感地反映早期急性腎損傷，是早期腎損傷診斷和判斷預后的標志物[7-9]。根據最近的一項研究，年齡、BMI、降脂治療、高血壓、周圍血管疾病、慢性肺部疾病、血紅蛋白濃度、血清肌酐濃度、先前的心臟手術、急診手術和手術類型可能會影響AKI的風險[10-11]。根據先前描述的風險模型，發現在我們所有研究組中，腎功能不全的風險均相等（表1和2）。我們的研究結果亦顯示：各組之間在常規腎功能檢查的平均值（如血尿素氮、血肌酐和肌酐清除率）方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白是一種與明膠酶結合的小分子鐵轉運變異蛋白，又稱人脂質運載蛋白2或噬鐵蛋白，在一般情況下，其在腎臟組織中僅以極低水平表達或者不表達，而當炎性反應發生或上皮細胞受到損傷性刺激時，NGAL才被誘導而發生高表達[12]。我們的研究結果顯示：術前血清NGAL水平在所有組中均相似。安慰劑組、中劑量組、高劑量組術后24h的NGAL水平分別為（178.4±72.5）、（102.0±68.4）和（68.5±47.7）ng/mL，不同濃度組之間差異具有統計學意義（P＜0.001）。術后48h中劑量組和高劑量組的NGAL值差異無統計學意義（P=0.066），但均顯著低于安慰劑組（表2，圖1）。各組之間在常規腎功能檢查的平均值（如血尿素氮、血肌酐和肌酐清除率）方面差異無統計學意義（P＞0.05）。這再次證明NGAL對于早期發現腎功能不全方面比常規腎功能測試更有價值。這樣的檢測對于AKI的早期治療和預防非常重要[13-17]。我們研究的主要優勢之一是，使用NGAL來作為腎臟損害的標記物，包括亞臨床損害。我們的研究與文獻結果一致，即術后24h和48h的血液尿素氮、血清肌酐和肌酐清除率的主要終點，各組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。即如果使用常規腎功能指標（如血液尿素氮，血清肌酐水平和肌酐清除率）來診斷腎功能不全，可能會不如用血清NGAL水平及時，這可能導致假陰性的結果。NGAL在早期診斷腎損傷方面優于尿素氮、肌酐，能夠更早、更敏感地反映早期急性腎損傷，是早期腎損傷診斷和判斷預后的標志物[13-14]。因此，我們建議使用有價值的生物標記物NGAL來診斷早期的腎功能不全。

右美托咪定是一種鎮靜和選擇性的α-2腎上腺素受體激動劑。有研究表明，右美托咪定可減輕行體外循環下心臟瓣膜置換術患者的早期腎損傷，對腎臟有一定的保護作用[19]。李紅霞等人評估了右美托咪定對親體肝移植患兒中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白的影響，其結果顯示：右美托咪定能夠降低圍術期肝移植患兒NGAL濃度，減輕缺血再灌注誘發的腎損傷[20]。陳文華等人的研究亦發現：右美托咪定可降低NGAL濃度，減輕體外循環下心臟瓣膜置換術患者的早期腎損傷，對腎臟有一定的保護作用[21]。這可能與右美托咪定能改善腎臟血流有關。有學者證實右美托咪定可通過上調去乙酰化酶SIRT3，減輕線粒體損害，抑制細胞凋亡，從而改善腎缺血再灌注損傷[22]。還有學者證實右美托咪定可減少膿毒癥大鼠腎小管上皮細胞TLR4的表達，對腎臟起保護作用[23]。但這些研究均未對其腎臟的保護作用及對NGAL表達的影響是否存在劑量依賴性進行研究。我們的結果顯示：右美托咪定對其腎臟的保護作用及對NGAL表達的影響是存在劑量依賴性的。

綜上所述，本研究表明在體外循環下瓣膜置換術使用Dex可以預防AKI發生。相較于常規的腎功能檢查，包括血液尿素氮、血清肌酐和肌酐清除率測量值，NGAL能在術后更早期檢測到腎功能的異常，并且發現Dex劑量與術后血清NGAL水平存在依賴性的關系。