體外沖擊波治療兒童腦性癱瘓肌肉痙攣的meta分析*

劉國慶，鐘 鎮(zhèn)，江 偉，陳玉霞，肖 農(nóng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

腦性癱瘓(CP)是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷所致的一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙及活動(dòng)受限癥候群。CP的運(yùn)動(dòng)障礙常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性骨骼肌肉問題[1]。全球范圍報(bào)道的CP患病率為0.20%～0.35%[2-3]，國內(nèi)患病率為0.25%[4]。80%～90% CP患兒以痙攣為主要核心癥狀，痙攣型雙癱最常見，表現(xiàn)為四肢受累，下肢受累程度要重于上肢，雙下肢肌張力增高，其中小腿三頭肌肌張力增高明顯[5]。小腿三頭肌痙攣可出現(xiàn)尖足、踝關(guān)節(jié)僵硬，影響站立和行走功能。

痙攣的非藥物治療包括物理治療、作業(yè)治療和矯形器等，當(dāng)非藥物治療效果不理想時(shí)可以考慮藥物治療。常用的口服抗痙攣藥主要作用于γ-氨基丁酸受體(GABA)(巴氯芬、加巴噴丁和苯二氮卓類)和α2腎上腺素受體(替扎尼定)，以及抑制肌漿網(wǎng)鈣離子釋放(丹曲林)，這些藥物非選擇性地降低肌張力起到緩解肌肉痙攣的作用，但是療效有限，不良反應(yīng)常見[6]。肉毒毒素通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放，從而引起目標(biāo)肌肉松弛性麻痹，廣泛應(yīng)用于治療局部肌肉痙攣[7]。肌內(nèi)注射肉毒毒素也有局限性，肉毒毒素價(jià)格昂貴，大部分家庭不能承受；肌內(nèi)注射屬于有創(chuàng)操作，需多點(diǎn)注射，增加患兒痛苦；少部分患兒出現(xiàn)過敏等不良反應(yīng)；部分患兒對(duì)肉毒毒素產(chǎn)生抗體降低療效[8]。選擇性脊神經(jīng)后根切斷術(shù)能有效緩解特定CP患兒肌肉痙攣，但此技術(shù)必須由專業(yè)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作完成，限制了此技術(shù)的推廣。CP肌肉痙攣的管理仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

近年來，越來越多的研究表明，體外沖擊波療法(ESWT)是一種新的治療肌肉痙攣的有效方法。ESWT有2個(gè)物理學(xué)特性：機(jī)械效應(yīng)是當(dāng)沖擊波進(jìn)入人體后，在不同組織的界面處所產(chǎn)生的加壓和撤壓后牽張效應(yīng)；空化效應(yīng)是存在于組織間液體中的微氣核空化泡在沖擊波作用下發(fā)生振動(dòng)，當(dāng)沖擊波超過一定強(qiáng)度時(shí)，發(fā)生生長和崩潰所產(chǎn)生的效應(yīng)，產(chǎn)生間接機(jī)械效應(yīng)[9]。至1980年ESWT首次應(yīng)用于腎結(jié)石以來[10]，其已在股骨頭壞死、肩周炎、足底筋膜炎等骨肌疾病臨床治療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[11-13]。1997年ESWT首次應(yīng)用于CP患者的痙攣治療[14]，此后報(bào)道了不同規(guī)模的臨床試驗(yàn)，其中一些結(jié)果令人鼓舞。本文旨在采用meta分析的方法，收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)ESWT治療CP肌肉痙攣的效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為CP肌肉痙攣的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象：年齡小于18歲的痙攣型CP患兒；(3)干預(yù)措施：研究組采用ESWT，對(duì)照組采用常規(guī)治療方法；(4)主要結(jié)局指標(biāo)：改良Ashworth評(píng)分(MAS)，MAS分為0、1、1+、2、3、4級(jí)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)量化為4、3、2、1.5、1分和0分，分級(jí)越高，痙攣程度越重；(5)次要結(jié)局指標(biāo)：踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度(ROM)、粗大運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表-88項(xiàng)(GMFM-88)、足底壓力、足底面積、步長和步速。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 排除符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)的研究：(1)個(gè)案報(bào)道、綜述或系統(tǒng)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄；(2)對(duì)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有重疊的研究，僅納入最新、最全數(shù)據(jù)的研究；(3)數(shù)據(jù)不可提取且聯(lián)系作者無果的文獻(xiàn)；(4)探討單一治療方式療效的研究；(5)既往行手術(shù)治療痙攣。

1.3檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，搜索ESWT治療CP的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2021年3月1日。同時(shí)追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以擴(kuò)大檢索范圍。如研究數(shù)據(jù)不詳或資料缺乏，通過電子郵件進(jìn)行聯(lián)系獲取，以完善納入研究數(shù)據(jù)。以PubMed為例，檢索詞為“Cerebral Palsy” OR “Cerebral Palsies” OR “Spastic Diplegia” OR “Spastic Diplegias” AND “Extracorporeal Shock Wave” OR “Shock Wave” OR “High-Energy Shock Waves”。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。收集提取的數(shù)據(jù)如下：(1)納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)等；(2)研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施；(3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；(4)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.5偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具。主要包括隨機(jī)分組、分配隱藏、盲法、結(jié)果的完整性、選擇性報(bào)告及其他風(fēng)險(xiǎn)。用低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)及不清楚表示偏倚結(jié)果，其中不清楚表示文獻(xiàn)中未提供足夠的信息來判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)高低。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略所得301篇文獻(xiàn)，其中PubMed 64篇，Embase 78篇，Cochrane Library 13篇，CBM 51篇，CNKI 49篇，萬方38篇，維普8篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)141篇后獲得文獻(xiàn)160篇；初篩排除個(gè)案報(bào)道、綜述或系統(tǒng)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄及其他研究內(nèi)容等文獻(xiàn)，獲得文獻(xiàn)19篇；認(rèn)真閱讀全文后，排除文獻(xiàn)12篇，最終納入7項(xiàng)研究。文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程

2.2納入文獻(xiàn)基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入7項(xiàng)研究[15-21]，總病例350例，研究組175例，對(duì)照組175例。其中，1項(xiàng)研究中的研究組和對(duì)照組均包含了A型肉毒毒素注射[15]，2項(xiàng)研究為安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)[20-21]，1項(xiàng)研究治療肌群為小腿三頭肌+腘繩肌[16]，其余6項(xiàng)研究均為小腿三頭肌。納入研究的基本特征見表1。所有納入研究均為隨機(jī)對(duì)照，其中1項(xiàng)研究[16]隨機(jī)化方法、分配隱藏均為高風(fēng)險(xiǎn)，7項(xiàng)研究均未詳細(xì)描述盲法。納入隨機(jī)對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

2.3主要結(jié)果 7項(xiàng)研究[15-21]均報(bào)道了治療后MAS，均被納入meta分析。總異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=81%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并MD值。meta分析結(jié)果顯示，研究組MAS評(píng)分較對(duì)照組低(MD=-0.38，95%CI：-0.54～-0.22，P<0.001)。敏感度分析采用逐一排除文獻(xiàn)，并未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性出現(xiàn)顯著降低。按照研究發(fā)表地區(qū)、探頭類型和治療周期進(jìn)行亞組分析及meta回歸分析，沒有找到異質(zhì)性來源，見表2。

表2 主要結(jié)果的meta分析及亞組分析

2.4次要結(jié)果

2.4.1ROM 共4項(xiàng)研究[16,18,20-21]報(bào)道了踝關(guān)節(jié)ROM，均被納入meta分析。總異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=93%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并MD值，研究組踝關(guān)節(jié)ROM較對(duì)照組大(MD=5.56,95%CI：0.98～10.14,P=0.02)。見表3。

2.4.2GMFM-88 共4項(xiàng)研究[15-18]報(bào)道了GMFM-88，均被納入meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=35%，P=0.20，故采用固定效應(yīng)模型合并MD值。結(jié)果顯示，研究組GMFM-88較對(duì)照組評(píng)分高(MD=4.88,95%CI：4.32～5.43,P<0.001)。見表3。

2.4.3足底壓力 共4項(xiàng)研究[17-18,20-21]報(bào)道了足底壓力，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=98%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并SMD值。結(jié)果顯示，研究組與對(duì)照組足底壓力沒有差異(SMD=1.16,95%CI：-1.17～3.49，P=0.33)。見表3。

2.4.4足底面積 共4項(xiàng)研究[17-18,20-21]報(bào)道了足底壓力，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=93%，P<0.001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并SMD值。結(jié)果顯示，研究組足底面積較對(duì)照組大(SMD=2.31,95%CI：1.03～3.60,P<0.001)。見表3。

2.4.5步長 共3項(xiàng)研究[16-17,19]報(bào)道了步長，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，P=0.79，采用固定效應(yīng)模型合并MD值。結(jié)果顯示，研究組步長較對(duì)照組長(MD=0.04,95%CI：0.03～0.05,P<0.001)。見表3。

2.4.6步速 共3項(xiàng)研究[16-17,19]報(bào)道了步長，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=78%，P=0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并MD值。結(jié)果顯示，研究組步速較對(duì)照組快(MD=0.06,95%CI：0.01～0.12,P=0.03)。見表3。

表3 次要結(jié)果的meta分析

2.5發(fā)表偏倚 納入研究不足10篇，漏斗圖無法用于評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討 論

ESWT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的肌肉痙攣的治療中取得了良好的效果，例如多發(fā)性硬化[22]、腦卒中[23-24]等，但是在CP中的有效性仍缺乏證據(jù)。本研究納入了最新的比較ESWT與常規(guī)方法治療CP肌肉痙攣療效的研究，meta分析結(jié)果顯示ESWT可以改善CP患兒小腿三頭肌痙攣程度，MAS較常規(guī)治療更低。由于異質(zhì)性較大，我們按照研究地區(qū)、探頭類型和治療周期進(jìn)行亞組分析和meta回歸，沒有找到異質(zhì)性來源。分析異質(zhì)性來源：(1)每篇研究納入的患兒的年齡段不同，ESWT參數(shù)亦不相同，造成研究臨床異質(zhì)性較大；(2)大部分納入的隨機(jī)對(duì)照研究并未詳細(xì)描述盲法及分配隱藏，同時(shí)結(jié)局的測(cè)量也未標(biāo)準(zhǔn)化，例如GONKOVA等[20]及AMELIO等[21]測(cè)量了被動(dòng)關(guān)節(jié)ROM，而贠國俊等[16]和張智等[18]未詳細(xì)描述。

ESWT對(duì)肌肉痙攣的確切作用機(jī)制尚未明確，但已提出了多種可能性。MORI等[25]認(rèn)為，ESWT減低肌張力最可能的機(jī)制是對(duì)局部肌纖維和結(jié)締組織產(chǎn)生機(jī)械刺激，從而緩解其肌肉痙攣。ESWT可促使一氧化氮的合成，一氧化氮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有非常重要的生理作用，并且干預(yù)反射介導(dǎo)機(jī)制，調(diào)節(jié)中樞對(duì)脊髓牽張反射的調(diào)控，到達(dá)緩解其肌肉痙攣的癥狀[26]。對(duì)大鼠的研究表明，ESWT可以改善局部微循環(huán)，提高組織灌注，升高血氧飽和度[27]，亦可影響神經(jīng)肌肉接頭，使乙酰膽堿受體變性、數(shù)量減少，誘導(dǎo)肌肉活動(dòng)電位閾值下降從而緩解肌肉痙攣[28]，同時(shí)ESWT可以增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞和Schwann細(xì)胞的活性，從而影響神經(jīng)功能重建[29]。雖然納入的研究均一致認(rèn)為ESWT可以改善肌肉痙攣，但每個(gè)研究治療周期不盡相同，并未分析ESWT療程與療效的關(guān)系。PARK等[30]分析了療程與療效的關(guān)系，他們認(rèn)為3次ESWT后肌肉痙攣改善比只做1次治療更有效。CORRADO等[31]分析了ESWT對(duì)痙攣性肌肉的作用持續(xù)時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESWT對(duì)MAS評(píng)分的影響在治療后的第13周最為明顯，此后直到第24周，效果逐漸下降。

痙攣是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變后大腦高級(jí)中樞調(diào)控脊髓牽張反射障礙，導(dǎo)致肌肉間歇性或持續(xù)性不自主激活，引起肌肉和結(jié)締組織的機(jī)械特性發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為腱反射增強(qiáng)、肌張力增加的現(xiàn)象[32]。如果痙攣未得到有效控制，痙攣肌群會(huì)持續(xù)過度活動(dòng)，而拮抗肌群則會(huì)持續(xù)被動(dòng)牽伸，如此反復(fù)可導(dǎo)致患兒明顯的運(yùn)動(dòng)受限和姿勢(shì)異常，繼發(fā)關(guān)節(jié)攣縮或骨骼畸形[3]。本研究同時(shí)分析了ESWT對(duì)CP患兒踝關(guān)節(jié)ROM、GFMF-88、足底壓力、足底面積、步長和步速的影響，分析結(jié)果顯示，除了足底壓力之外，其余指標(biāo)均有更明顯的改善。說明CP患兒肌肉痙攣若得到有效控制，就可以有效改善患兒主動(dòng)行走的能力，防止繼發(fā)關(guān)節(jié)攣縮或骨骼畸形。

本研究有如下的局限性：(1)納入的研究數(shù)和每項(xiàng)研究的人數(shù)較少，不能真實(shí)代表總體CP肌肉痙攣的療效；(2)雖然納入研究均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究質(zhì)量差異較大，可能造成較大的異質(zhì)性，這也提示醫(yī)務(wù)工作者有必要開展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究；(3)痙攣的機(jī)制復(fù)雜，至今未明確病因，ESWT治療CP肌肉痙攣尚處于探索階段，僅能提取MAS、ROM、GMFM-88等幾個(gè)指標(biāo)進(jìn)行meta分析，安全性的報(bào)道較少，無法提取不良反應(yīng)等指標(biāo)，不能對(duì)療效作出全面的評(píng)價(jià)，提醒研究人員采用更多指標(biāo)評(píng)價(jià)療效，得出精確的判斷。

綜上所述，ESWT可以改善CP患兒小腿三頭肌痙攣程度、踝關(guān)節(jié)ROM、粗大運(yùn)動(dòng)功能及和步態(tài)，但是由于原始研究證據(jù)等級(jí)較低、異質(zhì)性大，結(jié)論并不穩(wěn)健。為進(jìn)一步驗(yàn)證ESWT在CP肌肉痙攣治療的有效性，下一步的研究應(yīng)該集中在以下幾點(diǎn)：(1)設(shè)計(jì)高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)闡明ESWT治療肌肉痙攣的確切作用機(jī)制；(3)確定ESWT治療肌肉痙攣的最佳治療方案，研究療效與治療頻率或能量水平的關(guān)系；(4)探索結(jié)合ESWT與常規(guī)肌肉痙攣療法是否可以增加療效，例如與A型肉毒毒素的聯(lián)合使用。