新型冠狀病毒肺炎臨床特點與治療策略研究進展*

敬 毅，青 爽，宋 利，龍小琴，鄒 雪，曹 霖，劉 勇，顧成武 綜述，夏洪韜△ 審校

(重慶醫科大學附屬遂寧市中心醫院：1.重癥醫學科；2.醫院感染管理科，四川 遂寧 629000)

目前，雖然有多種抗病毒藥物用于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)治療，但均未取得理想效果[1-2]。全球COVID-19患者數量仍在持續增加。作者在PubMed數據庫檢索了2019年10月1日至2021年3月31日有關新型冠狀病毒的文獻，總結了COVID-19重癥領域一些最新觀點，包括COVID-19的病理生理特點、分型、機械通氣方案、藥物治療效果及疫苗發展狀況，較為廣泛地概括了COVID-19的相關知識，為醫務人員提供參考。

1 COVID-19概述

1.1COVID-19病理生理表現 COVID-19所導致的肺損傷機制不明，有研究認為其病毒主要通過血管緊張素(Ang)轉化酶2(ACE2)侵入細胞，在與該受體結合時可導致ACE2內化，而ACE2水平降低可抑制AngⅠ與AngⅡ轉化作用，使內皮、肺泡等細胞內環境穩態失衡，導致一系列生物學效應，同時使肺血管通透性增加，誘導肺泡上皮細胞凋亡，促進肺成纖維細胞增殖[3-4]。有研究顯示，COVID-19早期疾病的特點是中性粒細胞滲出性毛細血管炎伴微血栓形成，以及白細胞介素(IL)-1β和IL-6呈較高水平表達。雖然COVID-19患者細胞因子明顯升高，但經典急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者IL-6水平仍然比COVID-19患者高出10～200倍[5]。COVID-19終末期與彌漫性肺泡損傷和肺中小血管持續性血栓形成有關，可伴有較大面積的梗死灶或彌散性血管內凝血[6]。PANIGADA等[7]檢測了24例重癥COVID-19患者凝血功能，結果顯示，患者凝血酶原時間(PT)與活化部分凝血活酶時間(APTT)大致正常，但D-二聚體與纖維蛋白原明顯升高，提示患者存在高凝狀態，其與血栓彈力圖結果一致。這些情況說明凝血功能異常是COVID-19的典型臨床表現，糾正凝血功能紊亂是治療該疾病不可缺少的一部分。

1.2COVID-19分型 GATTINONI等[8]將COVID-19所致的低氧血癥分為兩種表型：一種為L型，即低彈性或高順應性；另一種為H型，即高彈性或低順應性。該研究發現L型患者均保留有相對良好的肺順應性，其中12例L型患者呼吸系統順應性為(52.1±15.4)mL/cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，而與之對應的分流分數為(0.51±0.10)[8]。呼吸系統順應性相對較高表明患者保留較多的肺氣體容積，與常見重度ARDS有顯著差異。在順應性較好的肺中，嚴重低氧血癥主要是與通氣/血流比例失調有關，即右心輸出的血液流經無含氣的肺組織而導致肺靜脈血氧含量下降。而H型患者主要表現為肺氣體量減少、水腫加重，由此導致了肺順應性與彌散功能下降，同時伴有右向左分流增加，且CT可見明顯肺實變，大量肺組織不張，肺復張操作可使一部分肺泡復張。見圖1。理論上，肺實變更多的患者肺順應性更差。有研究發現，40 mL/cm H2O可能是劃分兩種肺病理、生理改變類型的閾值，但有63%的患者不屬于這兩種分型[9]。

A.L型COVID-19，接近正常的順應性，肺重量增加不多，可見毛玻璃樣改變，主要位于胸膜下與肺裂周圍；肺實變少，不需要肺復張；低氧血癥主可能為通氣血流比例失調。B.H型COVID-19，由于水腫增加導致肺氣體量減少、肺順應性降低、肺重量增加，肺血液右到左的分流，可出現肺不張，肺復張操作可取得一定效果。

1.3COVID-19與其他原因導致ARDS的區別 目前研究顯示，COVID-19導致的ARDS主要有以下特點：(1)發熱、疲勞、肌痛、干咳、胃腸道癥狀、淋巴細胞減少更常見；(2)纖維化明顯，血管增生擴張，肺外周為斑片影及磨玻璃樣改變，雙側肺均被累及并存在多個病灶，肺實變不呈重力性分布；(3)肺血管內皮損傷重，伴血栓形成，同時血管增生擴張，伴有出血[10]。

2 COVID-19治療方法

2.1俯臥位通氣 ELHARRAR等[11]納入24例COVID-19患者行無創機械通氣(NIV)聯合俯臥位通氣，其中4例不能耐受1 h，5例能耐受1～3 h，15例能耐受3 h以上；15例耐受患者氧合指數由(73.6±15.9)mm Hg上升到(94.9±28.3)mm Hg，但重新改為仰臥位后，患者氧合指數與俯臥位通氣之前無顯著差異。該研究未發現俯臥位通氣對插管率的影響。一項多中心觀察性研究將199例高流量鼻導管氧療(HFNCO)患者分為清醒俯臥位組和對照組，結果顯示，2組插管率無顯著差異(41%vs.40%)，但清醒俯臥位組插管時間晚于對照組(2 dvs.1 d,P=0.055)[12]。因此，清醒俯臥位對肺保護作用仍不明確，有待進一步探索。

目前，重癥領域對氣管插管時機仍然存在爭議，即選擇早期氣管插管還是盡可能地行NIV仍未達成共識。FERREYRO等[13]的一項網絡薈萃分析共納入25個隨機對照試驗，涉及3 804例患者，結果顯示，在病死率方面，頭盔NIV、面罩NIV、HFNCO的相對危險度(RR)分別為0.40(95%CI：0.24～0.63)、0.83(95%CI：0.68～0.99)、0.87(95%CI：0.62～1.15)；在氣管插管風險方面，頭盔NIV、面罩NIV、HFNCO的RR分別為0.26(95%CI：0.14～0.46)、0.76(95%CI：0.62～0.90)、0.76(95%CI：0.55～0.99)。該研究還發現，對于氧合指數小于200的患者，面罩NIV對病死率無影響，但頭盔NIV可降低病死率。2020年10-12月，GRIECO等[14]的一項多中心隨機對照試驗納入110例COVID-19患者，分析頭盔NIV與HFNCO對患者的治療效果時發現，頭盔NIV患者插管率低于HFNCO(30%vs.50%,P=0.03)，且有創機械通氣時間更短(25 dvs.28 d,P=0.04)。提示頭盔NIV可能是降低COVID-19患者病死率與氣管插管風險的最佳策略之一。

2.2抗病毒藥物的應用 在COVID-19初期，有多種抗病毒藥物進入臨床試圖改善臨床效果，但一直缺乏證據證明其有效性，包括抑制病毒進入的羥氯喹(Hydroxychloroquine)、阿爾比朵(Arbidol)和抑制病毒復制的洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir)、瑞德西韋(Remdesivir)。為了驗證倍受關注的幾種抗病毒藥物對COVID-19的治療作用，歐洲開展了一項涉及來自30個國家405所醫院的多中心研究，涉及11 330例患者，結果顯示，瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋、干擾素β-1a的RR分別為：0.95、1.19、1.00、1.16，差異無統計學意義(P<0.05)，而且未能降低患者機械通氣概率與縮短住院時間[15]。一項針對洛匹那韋/利托那韋的meta分析發現，該藥物在防止病情進展、降低病死率、提高病毒清除率方面無明顯作用[16]。阿爾比朵的臨床效果也不明顯[17]。

2.3免疫調節藥物的應用 新型冠狀病毒會引發宿主產生強烈的免疫反應，抑制炎癥因子的瀑布效應被認為是控制COVID-19病情最有前景的治療方式之一。IL-6受體抗體：托珠單抗、Sarilumab；血管內皮生長因子抗體：貝伐珠單抗；補體C5阻斷劑：依庫珠單抗等受到了醫學界的密切關注。有研究統評價了10個有關IL-6阻斷藥物的隨機對照試驗，結果顯示，托珠單抗可降低COVID-19患者28 d全因死亡率[18]。但值得注意的是，該結果與幾個大型、多中心研究結果存在矛盾[19-21]，而Sarilumab、貝伐珠單抗、依庫珠單抗的臨床證據較少，不能作為常規推薦[22-23]。干擾素是治療COVID-19最常用的方法之一。一項meta分析結果顯示，干擾素治療組病死率低于對照組(6.195%vs.18.02%)，且中位數住院時間短于對照組(9 dvs.12.25 d)[24]。但該結果與歐洲的多中心研究結果不一致[15]。一項來自美國的研究納入452例非嚴重COVID-19門診患者，接收單次LY-CoV555治療后2～6 d，試驗組患者癥狀嚴重程度明顯低于對照組，且住院比例低于對照組(1.6%vs.6.3%)[25]。另一項來自歐洲的研究在314例無器官功能衰竭的住院患者中聯合使用LY-CoV555與瑞德西韋，結果顯示，患者肺部情況與病死率均未得到改善[26]。

2.4糖皮質激素的應用 目前，糖皮質激素是否適合用于COVID-19仍然存在爭議。支持者認為，新型冠狀病毒誘發了機體過度的免疫反應，會導致嚴重的肺泡上皮與血管內皮損害，而糖皮質激素可減弱炎性反應程度，降低患者出現低氧血癥的風險；而反對者認為，糖皮質激素延長了病毒清除時間，增加了細菌感染概率[27]。值得注意的是，嚴重急性呼吸綜合征(SARS)與中東呼吸綜合征病毒雖然都屬于冠狀病毒，但病理生理機制不同。BANI-SADR等[28]將172例接受激素治療的COVID-19患者與85例未接受激素治療的患者進行對比時發現，接受糖皮質激素治療患者病死率更低(HR=0.47,95%CI：0.23～0.97)。有研究納入2 104例接受地塞米松治療患者(6 mg/d，共10 d)進行分析，結果顯示，地塞米松組總體病死率低于對照組(22.9%vs.25.7%,P<0.001)；在接受有創機械通氣的患者中，接受地塞米松治療患者病死率下降更為明顯，但對不需要氧療與呼吸支持患者沒有益處[29]。

2.5抗凝治療的應用 基于COVID-19患者肺部廣泛的微血管病變、血液的高凝狀態及肝素的分子結構可能干擾了新型冠狀病毒刺突蛋白與ACE2受體結合的理論[30]，抗凝治療在COVID-19患者中的應用受到了廣泛關注。對449例患者的回顧性研究表明，使用肝素患者28 d病死率差異無統計學意義(P=0.910)[31]。來自西班牙的一項研究納入2 075例COVID-19患者，通過多變量回歸分析發現，肝素與患者的低病死率相關(OR=0.55,95%CI：0.37～0.82,P=0.003)[32]。一項多中心研究顯示，接受肝素治療患者病死率低于未接受抗凝治療患者(7.4%vs.14.0%)，該情況在COVID-19重型患者與高凝狀態患者中尤為明顯[33]。

2.6恢復期血漿治療的應用 在SARS流行期間，恢復期血漿就顯示了宿主產生的抗體對病原的中和作用，并且明顯改善了患者的存活率與住院時間，目前這一治療方法又重新得到了重視[34-35]。來自伊朗的一項非隨機對照試驗顯示，接受恢復期血漿治療患者病死率低于對照組(14.8%vs.24.3%,P=0.09)，且住院時間短于對照組(9.54 dvs.12.88 d,P<0.01)[36]。LI等[37]開展了一項多中心隨機對照試驗，共納入103例COVID-19患者，結果顯示，2組臨床癥狀改善率(51.9%vs.43.1%，P=0.26)及28 d病死率(15.7%vs.24.0%,P=0.30)無顯著差異。為了明確恢復期血漿治療作用，SIMONOVICH等[38]納入333例COVID-19患者，隨訪30 d后發現，試驗組與對照組總體病死率與有創機械通氣比例分別為10.96%、11.43%與26.8%、22.9%(P>0.05)。

3 COVID-19疫苗種類與特點

目前，疫苗廣泛接種為控制COVID-19疫情帶來了希望，但采用不同技術路線研發的疫苗均有利弊[39-40]：滅活疫苗技術成熟，可以早期進入臨床，但免疫效力相對較低；病毒樣顆粒疫苗免疫效力、安全性高，但設計與生產復雜，難以快速進行大規模生產；非復制病毒載體疫苗產能與安全性高，但部分患者體內已經存在腺病毒抗體，影響了疫苗的免疫效果[41]。一個理想的COVID-19疫苗靶點應該誘導高滴度的中和抗體，盡量減少非中和抗體產物，以避免抗體依賴性增強(ADE)不良反應，維持持久的免疫記憶，并提供與冠狀病毒之間的交叉保護。因無標準化的中和試驗和激發試驗，很難比較各種疫苗孰優孰劣，仍需要進一步剖析這些候選疫苗的各自靶點和策略，以便更好地了解它們的安全性、免疫原性和保護率(表1)。

表1 疫苗種類與特點

4 小 結

COVID-19所致低氧血癥與通常意義的ARDS有所不同。有大量COVID-19患者肺順應性較好，低氧血癥主要由通氣/血流比例失調所致，提高呼氣末正壓通氣水平與增加肺通氣并不能改善低氧血癥與高碳酸血癥。在治療方面，頭盔NIV體現了較好的治療價值；床旁超聲有助于實時心肺功能監測；抗病毒治療與免疫調節治療未能取得理想的療效；糖皮質激素治療與抗凝治療對患者病例率有改善作用；SARS-COV-2疫苗已開始廣泛接種，明顯地降低了病毒感染率，各種疫苗各有優、缺點。值得注意的是，處理COVID-19患者仍需要應用不同的策略與個體化治療；COVID-19的發病機制與治療策略也有待進一步探索。