結直腸息肉發(fā)生相關因素的研究進展

程 婷 綜述，蘆永福 審校

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 81000；2.青海大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青海 西寧 81000)

結直腸息肉是結直腸黏膜上突向腸腔的隆起性病變[1]。近幾年來，結直腸息肉發(fā)生率正在迅速增加，其按病理類型可分為腺瘤性息肉與非腺瘤性息肉。腺瘤性息肉被認為是大多數(shù)結直腸癌(CRC)的癌前病變，主要通過“腺瘤-癌”序列形成。最近研究提出，增生性息肉也可通過鋸齒或微衛(wèi)星不穩(wěn)定途徑導致CRC的形成[2]。一些結直腸息肉可能會引起胃腸道癥狀，如便血、胃痛、腹脹，這些癥狀會嚴重影響人類的健康和生活質(zhì)量。更嚴重的是，其他無癥狀息肉可能會悄然發(fā)展為惡性腫瘤。探索結直腸息肉發(fā)病的危險因素可能是預防和控制該病的較好方法之一，但結直腸息肉發(fā)生機制尚不清楚，可能與性別、年齡、幽門螺桿菌(HP)感染、膽道疾病、代謝性疾病等有一定相關性。本文將從上述因素進行回顧和復習，為結直腸息肉的防治提供新思路。

1 性別、年齡與種族因素

隨著年齡的增長，結直腸息肉及腫瘤的發(fā)生風險逐漸增加。WALLACE等[3]研究顯示，在各年齡段，無論種族如何，女性發(fā)生結直腸息肉的風險均低于男性；50～65歲黑人發(fā)生結直腸息肉的風險高于白人，而50～80歲西班牙裔發(fā)生結直腸息肉的風險低于白人；在50～54歲白人男性中，結直腸息肉發(fā)生率為6.2%，并且近端結直腸息肉發(fā)生風險隨年齡增長而增加。此外，接受篩查的黑人患侵襲性腫瘤的比例更高。LIEBERMAN等[4]在最早的一項按種族檢查息肉發(fā)生率的報告中發(fā)現(xiàn)，與白人相比，黑人尤其是非裔美國人女性患息肉的風險更高。國內(nèi)以往相關研究證實，男性結直腸息肉發(fā)生率高于女性，且高年齡組發(fā)生率高于低年齡組，但涉及種族結直腸息肉發(fā)生率差異的研究較少見。

2 生活與飲食習慣因素

2.1吸煙與飲酒 研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常吸煙是中國人群結直腸息肉存在和發(fā)展的獨立危險因素。以往的研究揭示了吸煙和結直腸息肉之間存在潛在聯(lián)系，如吸煙導致相關基因的甲基化減少、致癌物代謝酶的遺傳變異、DNA修復基因EXO1和ATM的多態(tài)性突變、錯配修復酶和XPC多態(tài)性等。煙草中含有許多致癌物，對結腸直腸黏膜產(chǎn)生了不可逆轉(zhuǎn)的損傷，從而造成結腸直腸息肉的形成[5]。

值得一提的是，飲酒和吸煙常常共同影響許多疾病的發(fā)生和發(fā)展。2007年，國際癌癥研究機構表示，有足夠的證據(jù)表明很多惡性腫瘤與攝入酒精相關[6]。最近的薈萃分析表明，酒精還與大腸腺瘤和鋸齒狀息肉發(fā)生風險增加有關。飲酒與吸煙使發(fā)生結腸息肉的風險增加了1倍，這種現(xiàn)象可能是由于酒精和煙草中的尼古丁產(chǎn)生了某種未知的交叉反應，進一步導致結直腸黏膜發(fā)生了不可逆的損傷。此外，吸煙和飲酒可能會導致腸道微生物發(fā)生變化[7]，因此需要進一步探索吸煙與飲酒導致結直腸息肉發(fā)生的機制。

2.2飲食習慣因素 目前，人們越來越關注食品加工與紅肉對結直腸息肉發(fā)生的影響。食品加工方法(如烤肉)會導致致癌的多環(huán)芳烴和雜環(huán)胺的形成，也會導致破壞DNA的自由基形成，最終引起腸道黏膜發(fā)生病變，從而導致結直腸息肉的發(fā)生[8]。有研究顯示，隨著人們生活質(zhì)量的提高，人類攝入更多的高脂肪飲食，而飲食中過量的脂肪攝入是誘發(fā)腫瘤癌前病變(如腺瘤性息肉)和加劇結直腸腫瘤發(fā)生的危險因素[9]。與飲食有關的保護性因素包括蔬菜、水果和全谷物的攝入，其保護作用與膳食纖維的含量有關。膳食纖維的含量可以稀釋、吸收和去除腸道中存在的致癌物，最終減少腸道息肉的形成。

3 代謝綜合征因素

3.1肥胖 肥胖不僅與代謝性疾病、心腦血管等疾病發(fā)生有關，還與CRC、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌等多種惡性腫瘤發(fā)生相關[10]。有學者認為，肥胖患者脂肪組織釋放游離脂肪酸、生長因子、脂肪因子及其他的促炎因子，在調(diào)節(jié)惡性轉(zhuǎn)化和癌癥進展中起著關鍵作用[11]。肥胖患者多伴有胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥。當胰島素及其類似物與相應受體結合后，可促進腸道上皮增殖、分化，抑制凋亡，從而導致結直腸腺瘤進一步發(fā)生癌變。

3.2糖尿病 關于糖尿病和結直腸腺瘤性息肉之間的聯(lián)系，目前的研究結論尚不一致。DASH等[12]在黑人婦女健康研究中的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與腺瘤性息肉的發(fā)生風險之間無整體關聯(lián)。相反，SUH等[13]在一項對韓國3 505例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生腺瘤性息肉的比例更高。此外，在美國進行的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與結直腸腺瘤性息肉的發(fā)生風險呈正比[14]。結直腸腺瘤性息肉與糖尿病并發(fā)的周圍神經(jīng)病變導致的胃腸道蠕動減慢有關。胃腸道蠕動減慢可導致長期便秘、排便不暢，腸道糞便淤積使腸黏膜暴露于毒素及致癌物的時間延長，腸黏膜屏障受到破壞，最終導致息肉發(fā)生。

3.3高血壓 高血壓與結直腸息肉發(fā)生的關系的研究很少見，而且研究結論也大不相同。目前的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和多發(fā)性腺瘤是經(jīng)結腸鏡檢查后復發(fā)性結直腸腺瘤的獨立預測因子[15]。HUANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與進展期腺瘤性息肉發(fā)生有顯著的相關性。然而，WATANABE等[17]研究發(fā)現(xiàn)，服用降壓藥控制血壓是結直腸息肉發(fā)生的危險因素，但未詳細闡述服用降壓藥物如何增加結直腸息肉發(fā)生風險的機制。除此之外，有些研究認為血壓升高與結直腸腺瘤發(fā)生無明顯的關系。然而，高血壓與復發(fā)性結直腸腺瘤之間的聯(lián)系或相互作用仍不確定，需要進一步研究與闡明。

3.4高脂血癥 高脂血癥可能是結直腸息肉發(fā)生的潛在危險因素。有研究表明，高水平的三酰甘油(TG)和膽固醇及低水平的高密度脂蛋白膽固醇是晚期結直腸腺瘤潛在的預警標記，但這一結論尚存在爭議[18]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B將脂質(zhì)轉(zhuǎn)運至周圍組織，從而引起一系列慢性炎癥。在發(fā)生慢性炎癥時，脂質(zhì)的數(shù)量和質(zhì)量都發(fā)生變化，且慢性炎癥會損害膽固醇的正常運輸并刺激代償性變化，如LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇的合成，導致TG在腸細胞中積聚，從而導致腸道黏膜損傷，最終形成結直腸息肉。

4 腸道微生物因素

腸道微生物群是定居于人胃腸道的微生物(細菌、古細菌和真核生物)的集合，目前已經(jīng)計算出這些微生物的數(shù)目超過10種。腸道細菌在調(diào)節(jié)宿主代謝中起著至關重要的作用，即吸收不消化的碳水化合物和脂溶性維生素，還有助于保持腸道屏障功能和針對病原菌定植的有效免疫反應[19]。腸道中細菌產(chǎn)生的硫化氫(H2S)與結直腸腺瘤的發(fā)生、發(fā)展有關，以及許多厭氧細菌菌株，如腸道沙門氏菌、梭菌、大腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌，可以用半胱氨酸脫硫酶將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為H2S、氨和丙酮酸。此外，一些腸道細菌(如大腸桿菌、沙門氏菌、腸桿菌、葡萄球菌、芽孢桿菌、克雷伯菌、棒狀桿菌和紅球菌)可以通過亞硫酸鹽還原產(chǎn)生H2S，H2S調(diào)節(jié)炎癥、細胞缺血和灌注損傷，并對結腸上皮產(chǎn)生毒性作用，由此形成結腸息肉[20]。

5 HP感染因素

全世界HP的感染率高達50%，在中國、伊朗和其他發(fā)展中國家中，約有一半的人口感染了HP[21]。HP與結直腸息肉及CRC的發(fā)生是否具有相關性仍存在爭議。HP被認為是胃癌的Ⅰ類致癌物，其在胃癌、胃黏膜相關淋巴樣淋巴瘤和其他疾病的發(fā)生中的重要作用已得到證實。HP感染可以上調(diào)基底金屬蛋白酶表達，其不僅可能參與結直腸腺瘤中CRC的發(fā)生，而且可能參與CRC的侵襲和轉(zhuǎn)移。HP感染可能會增加胃泌素的釋放，后者作用于腸上皮細胞并刺激環(huán)氧化酶-2(COX-2)的產(chǎn)生。COX-2是結直腸腺瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中的重要角色。更多的證據(jù)表明，CRC的病理嚴重程度與HP感染有關[22]。

6 膽道疾病因素

自1982年以來，膽囊疾病包括膽結石、息肉及膽囊切除術后狀態(tài)與右半結腸癌之間的關聯(lián)已經(jīng)提出。糞便中次級膽汁酸的增加與結腸息肉的發(fā)生存在聯(lián)系。結腸癌的主要病因是由于糞便中的次級膽汁酸在近端結腸中的吸收增加所致。糞便中的次級膽汁酸被認為具有致癌性。有研究提到了一種不同的機制，該機制表明了結腸左右兩側膽汁酸代謝的區(qū)域差異，膽汁酸可能會在穿過結腸時積聚，從而對左側的黏膜產(chǎn)生更大的影響[23]。

7 結直腸憩室因素

憩室病被認為是最常見的和復雜的胃腸道疾病之一。結腸憩室的特點是結腸黏膜和黏膜下層通過結腸壁最弱處的肌肉層缺損而突出，結腸憩室、結直腸息肉和癌癥在結腸鏡檢查中比較常見，特別是在50歲以上患者中。大多數(shù)結腸憩室患者一生都無癥狀，這種情況通常被稱為憩室病或無癥狀憩室。國外研究發(fā)現(xiàn)，在40歲以下的人群中，憩室發(fā)生率估計約為5%，65歲以上則增加到65%～70%，結腸癌可能與憩室疾病史和個人息肉史有關。RONDAGH等[24]對2 310例患者進行了橫斷面研究，結果發(fā)現(xiàn)，結直腸憩室與結直腸息肉的關系受患者年齡的影響，在60歲以下患者中，憩室患者結直腸息肉發(fā)生率明顯高于無憩室患者，而且結腸憩室、結直腸腺瘤與癌癥的關系可能與結腸黏膜上皮增殖有關[25]。

8 肢端肥大癥因素

肢端肥大癥患者有發(fā)生結腸腺瘤性息肉的風險。肢端肥大癥的特征在于生長激素(GH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平均分泌過高，其通常是由于分泌GH的垂體腺瘤引起的。GH和IGF-1在細胞增殖和分化的調(diào)節(jié)中起重要作用。結腸上皮細胞的增殖指數(shù)與血液循環(huán)中IGF-1水平呈正比，因此，肢端肥大癥患者良性和惡性病變風險均增加[26]。此外，肢端肥大癥患者結腸比一般人群長20%左右，在結腸鏡插入過程中更有可能在骨盆形成內(nèi)鏡回路。肢端肥大癥患者進行結腸鏡檢查的時間明顯長于一般人群，這有可能在結腸中發(fā)現(xiàn)更多的息肉。目前的指南建議，對于診斷為肢端肥大癥且超過40歲患者，應常規(guī)進行結腸鏡檢查，并定期復查，以篩選結直腸腫瘤[27]。

9 其 他

9.1夜班工作 西班牙的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與未輪班工作組相比，輪班工作組患CRC的風險會增加。一項關于澳大利亞女工的研究表明，與沒有夜班工作的人群相比，夜班工作超過7.5年的人群發(fā)生CRC的風險為0.95(95%CI：0.57～1.58)。一項研究發(fā)現(xiàn)，每晚睡眠時間少于6 h的人患結直腸腺瘤的風險會增加。PATEL等[28]發(fā)現(xiàn)，較短睡眠時間與腫瘤壞死因子α水平增加有關。對于夜班工人，大腸息肉風險增加的原因可能是夜間光照導致褪黑激素減少，以及晝夜節(jié)律紊亂引起的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)基因PER2突變。夜班光照降低了血清褪黑激素水平，而褪黑激素可以增加抑癌基因p53的表達，因此，夜班期間光照可能會通過降低血清褪黑激素的產(chǎn)生而降低腫瘤抑制基因的表達，從而進一步導致結直腸息肉的發(fā)生。此外，2個晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)基因Per2和Per1調(diào)節(jié)結腸和非結腸癌細胞中的β-catenin和細胞增殖，而Per2突變可使結直腸息肉發(fā)生風險增加[29]。這些研究均表明，夜班工作增加了結直腸息肉的發(fā)生風險。

9.2高血紅蛋白水平 結直腸息肉與代謝性疾病(如代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病)是密切相關的，這種關聯(lián)可能暗示高血紅蛋白水平是疾病發(fā)生的主要因素。盡管目前尚不清楚將高血紅蛋白水平與結直腸息肉聯(lián)系起來的具體機制，但一個可能的原因是：高含量血紅蛋白(一種含鐵的金屬蛋白)會引起鐵誘導的氧化應激和相對的抗氧化劑消耗增加，這一過程已被證明可促進致癌。這一假設可能支持以下可能性：血紅蛋白水平升高是結腸腺瘤形成及其通過“腺瘤-癌”序列轉(zhuǎn)化為癌的累加因子[30]。

9.3抗生素的使用 目前，抗生素的使用越來越廣泛，濫用抗生素對人類帶來的危害越來越嚴重，在治療一些特殊的細菌時需要使用的抗生素的級別也越來越高。長期反復使用抗生素對人體造成了一系列的不良反應。抗氧抗生素的使用與患結腸癌的風險增加有關。使用非抗氧抗生素患結腸和直腸癌的風險更高。相關研究表明，長期使用抗生素導致的腸道菌群失調(diào)可能是結直腸息肉發(fā)生和癌變的重要因素之一[31]。

10 小 結

對于大于45歲、長期吸煙與飲酒的男性及進入絕經(jīng)期后的女性，應定期進行結腸鏡檢查，并應該積極控制體重，減少過量高脂肪飲食及燒烤類食物的攝入，多食富含膳食纖維的蔬菜、水果等，以增加腸道蠕動，避免腸道內(nèi)有害物質(zhì)長時間停留。對于患有高血壓、糖尿病、高脂血癥患者，應積極服用藥物控制，避免疾病對身體產(chǎn)生進一步損害。對于HP感染患者，應及時根除HP以降低其對胃黏膜及腸道黏膜的進一步損傷。對于其他與結直腸息肉發(fā)生的相關危險因素，如：長期服用降壓藥物、夜間工作、高血紅蛋白水平、使用抗生素等，應進一步加強結直腸息肉發(fā)生機制的研究[32]。