嬰幼兒難治性腎病綜合征診療研究進展

汪志萍 綜述，周 春 審校

(1.廣西壯族自治區婦幼保健院兒科，廣西 南寧 530001；2.廣西醫科大學第一附屬醫院兒科，廣西 南寧 530001)

腎病綜合征(NS)是因腎小球濾過屏障功能受到損傷，導致濾過膜通透性顯著升高，血漿蛋白經濾過膜滲入到原尿中，進而出現大量蛋白尿而導致的生理與病理病變。其中，原發性NS( PNS)占小兒時期NS的90%，主要臨床表現為：大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高膽固醇血癥[1]。全球15歲以下的兒童中，PNS發生率為1.15/10萬～16.9/10萬，年發生率在1/10萬～3/10萬，具有種族和地區差異[2-3]。大多PNS對糖皮質激素(GC)敏感，仍有30%～50%的患兒發展為難治性NS(RNS)，包括激素耐藥型、激素依賴型及頻繁復發型。近年來，NS的治療技術雖有一定的進展，但對于嬰幼兒RNS治療效果及預后欠滿意，嬰幼兒RNS長期使用激素，對藥物的耐藥性會隨著時間的推移逐漸增強，從而產生肥胖、生長發育抑制、糖尿病、骨質疏松、白內障等一系列的不良反應或并發癥，最終約25%～62%的患兒在患病后的5～10年時間內發展為終末期腎臟疾病[4]。因病情反復發作、病程較長、長期服用藥物不良反應多等缺點，嬰幼兒RNS給家庭及社會帶來壓力和負擔。因此，嬰幼兒RNS的規范診療應當引起臨床醫生重視。

1 嬰幼兒RNS發病機制

RNS發病機制未完全明確，可能影響因素有：家族遺傳、自身免疫缺陷、腎小球足細胞損傷、感染和循環代謝障礙等。目前多數學者認為，自身免疫機制異常是導致NS發病的主要原因，也是引起嬰幼兒RNS發病的主要機制[5-6]。研究發現，一些炎癥因子刺激也參與了RNS的發病，主要有血小板活化因子及可溶性白細胞介素2(IL-2)受體等。近年來的國內外文獻發現，Toll樣受體(TLRs)與RNS發病機制相關，當病原微生物感染到足細胞時，足細胞可通過TLRs信號通路(TLR-3、TLR-4)上調其表面CD80的表達，引起足細胞肌動蛋白重組和裂孔隔膜蛋白表達異常，從而導致足突融合，引起大量蛋白尿[7-8]。對于激素耐藥型NS(SRNS)，其激素耐藥機制除免疫因素外，還可能與GC受體及C-GR作用信號通路、遺傳背景、基因突變等有關。

2 嬰幼兒RNS的臨床治療

2.1GC 口服GC是NS的一線治療方法。初發NS患兒在激素治療的誘導緩解階段，予足量潑尼松60 mg/(m2·d)或2 mg/(kg·d)(按身高標準體重計算)，最大劑量60 mg/d，4周內尿蛋白轉陰稱為激素敏感，反之稱為激素耐藥。在最初激素治療緩解后，持續2次激素減量或停藥2周內尿蛋白重新陽性者稱之為激素依賴型NS(SDNS)；如腎病病程半年內復發大于或等于2次或1年內復發大于或等于4次者稱之為頻復發NS(FRNS)[1]。嬰幼兒NS多數初次治療時對GC敏感，但復發率高，最終有50%～60%的嬰幼兒NS發展為RNS，需激素聯合使用免疫抑制劑或免疫調節劑治療。

2.1.1FRNS或SDNS的治療 嬰幼兒NS初治緩解率高，但極易復發,復發后激素治療緩解率低，這類患兒需要積極尋找復發的誘因。部分患兒經控制感染，糾正腎上腺皮質功能不全后，能自行緩解，如仍不緩解，需要聯合使用免疫抑制劑。目前主要有以下治療方案：(1)重新誘導緩解。即足量激素治療后，尿蛋白連續轉陰3 d后激素減量至1.5 mg/(kg·d)或40 mg/(m2·d)，隔天晨頓服4周，然后用4周以上的時間緩慢減量[9]。(2)拖尾療法。重新誘導緩解后，潑尼松每4周減量0.25 mg/(kg·d)，給予能維持緩解的最小劑量[0.5～0.25 mg/(kg·d)],隔天口服，連用9～18個月，如隔天口服仍復發，可維持原最小的有效激素量，每天口服[9-10]。(3)感染時增加激素維持量。在鞏固維持階段，如患兒出現呼吸道或消化道疾病感染時，可將原隔天口服的激素劑量改為每天口服，連用1周，可降低NS的復發率。如蛋白尿仍不轉陰需重新誘導緩解或加免疫抑制劑。(4)糾正腎上腺皮質功能不全。NS合并腎上腺皮質功能不全時，靜滴促腎上腺皮質激素(ACTH)可明顯降低FRNS及SDNS復發率且不良反應少[11]。目前，國內推薦的ACTH用法：1 U/(kg·d)靜脈滴注，最大劑量不超過50 U，1個療程3～5 d，每月1個療程，用完第2個療程后激素減量1.25～5.00 mg，用完6個療程或激素減停后繼續使用2個療程的ACTH鞏固治療[12]。

2.1.2激素耐藥型NS(SRNS)的治療 如果初治應用足量激素治療大于4周，尿蛋白仍陽性視為激素耐藥，排除感染、高凝狀態等并發癥后，可試用大劑量甲強龍沖擊治療，甲強龍15～30 mg/(kg·d)，每天1次，連用3 d為1個療程，最大劑量小于1.0 g/d。治療后如果尿蛋白轉陰，潑尼松按NS激素治療初治方案逐漸減量口服；如果尿蛋白仍為陽性，潑尼松量減至隔天頓服(2 mg/kg)，同時加用免疫抑制劑，按激素中長程療法，最后給予小劑量激素隔天頓服長期維持治療[13]。治療時需要注意感染、高血壓、葡萄糖耐量低減、消化性潰瘍等不良反應。余健[14]報道，甲強龍沖擊治療小年齡NS患者總體有效率高達96.97%，可改善血脂、尿蛋白及腎功能等相關指標，利于身體康復。張余轉等[15]等對40例嬰幼兒SRNS使用甲強龍沖擊治療后發現，治療總體有效率為64%，復發率為72%。提示甲強龍沖擊治療在嬰幼兒NS中效果較好，但在嬰幼兒SRNS中，治療緩解率低于其他臨床類型，且復發率高，其可能與基因突變及病理類型有關。如確診為原發性嬰幼兒SRNS，建議盡早行基因檢測和腎活檢，根據檢查結果選擇合適治療方案。

2.2免疫抑制劑 自20世紀60年代應用環磷酸酰胺治療NS獲得一定療效后，應用免疫抑制劑治療RNS早已是不爭的事實。目前，在治療嬰幼兒RNS方案中，應用較多的免疫抑制劑包括環磷酰胺(CTX)、環孢霉素A(CsA)、他克莫司(TAC)、霉酚酸酯(MMF)等藥物。

2.2.1CTX CTX的藥理機制為抑制B細胞分泌抗體，同時減少T細胞參與的非特異性炎性反應。CTX用法分為口服和靜脈沖擊，口服療程共8～12周，劑量為2～3 mg/(kg·d)，分2～3次；靜脈沖擊治療療程為半年，可每2周連用2 d，劑量為8～12 mg/(kg·d)，或每個月用1次，用量500 mg/m2[9]。SHAH等[16]研究表明,口服或靜脈用CTX在復發率方面無顯著差異,但是靜脈用CTX的緩解率更高，因此目前多選用靜脈給藥。用藥過程中要定期檢測血細胞變化及肝、腎功能，避免藥物不良反應導致白細胞減少或肝功能受到影響，防止出血性膀胱炎的發生。CTX對性腺的遠期損害與累積總量及用藥時間有關，當累積總量小于168 mg/kg，可有效避免長期用藥導致的性腺損害。陳峋等[17]對102名RNS患兒進行回顧性研究發現，CTX治療后各項生化指標均較治療前明顯好轉,近期有效率為75.5%,不良反應發生率為19.6%,無明顯性腺損傷及重癥感染等不良反應發生。AZIB等[18]對90例不同年齡組SDNS患兒行CTX治療時發現，<3.8歲患兒2年緩解率為17.2%，3.8～7.5歲為30.0%，>7.5歲為45.0%；1、2、5年隨訪時的緩解率分別為57%、42%、31%。提示CTX短期內治療有效,但遠期療效不理想，治療緩解率會隨著年齡減小而降低。CTX治療嬰幼兒RNS的緩解率低，且存在骨髓抑制、脫發、出血性膀胱炎、肝功能異常等不良反應。

2.2.2CsA CsA可與淋巴細胞里的胞溶質蛋白和鈣神經調素結合，抑制激活T淋巴細胞核因子去磷酸化及轉位入細胞核，從而阻止IL-2等淋巴因子合成，起到免疫抑制的功能。CsA屬于鈣調磷酸酶抑制劑類藥物,已被推薦為SRNS治療的一線藥物[19]。CsA一般劑量為：3～7 mg/(kg·d)或100～150 mg/(m2·d)，對使用劑量進行調整后，確保血藥濃度控制在80～120 μg/L，療程通常為1～2年。CsA的不良反應包括肝、腎功能損害及高血壓、惡性腫瘤、毛發增多、齒齦增生等，最為常見的是腎毒性[20]。由于該藥極易對腎臟間質產生不可逆損害，因此在嬰幼兒NS中多限于短期使用，且必須定期檢查血藥濃度，以確保腎臟功能不受到損害。

2.2.3TAC TAC和CsA同屬于鈣調磷酸酶抑制劑，二者作用機制相似,但TAC不會引起牙齦肥大或多毛癥，與CsA相比不良反應少，但免疫抑制作用強50～100倍，被國際兒科腎臟病學會(IPNA)推薦為SRNS治療的一線免疫抑制劑藥物。TAC起始劑量為0.1～0.2 mg/(kg·d)，最大起始劑量5 mg/d，分2次空腹口服，總療程12～24個月。用藥后需檢測血藥谷濃度，維持谷濃度在4～8 μg/L，能有效減少藥物不良反應，同時口服地爾硫卓可提高TAC血藥濃度。TAC主要不良反應有高血壓、腹瀉、高鉀血癥、血糖偏高、心律失常、手顫及腎功能不全等。YANG等[21]采用TAC聯合小劑量激素治療44例SDNS患兒，結果顯示，34例完全緩解(77.3%)，6例部分緩解(13.6%)，平均顯效時間為2～6個月，治療1年后復發率高達54.5%。提示TAC聯合激素治療SDNS緩解率較高,不良反應少,且耐受性良好。廖欣等[22]將76例嬰幼兒SRNS分為TAC治療組、甲強龍沖擊治療組和甲強龍+CTX沖擊治療組，治療6個月后評估，結果顯示，TAC組完全緩解率為63.64%，總緩解95.45%，明顯高于其他組，提示TAC臨床療效更好,不良反應少,但不能降低復發率。因此，TAC治療嬰幼兒RNS起效快、緩解率高、安全性好，在嬰幼兒NS治療中優于CTX、CsA等，是目前治療嬰幼兒RNS的首選免疫抑制劑,但如何降低嬰幼兒NS復發率還需臨床進一步探討。

2.2.4MMF MMF屬于人工半合成免疫抑制劑，其能選擇性阻止T、B淋巴細胞增殖，其抑制細胞表面的黏附分子合成，從而起到抗炎功效。同時，MMF還能有效控制動脈平滑肌細胞、成纖維細胞及內皮細胞的增生。MMF具有高選擇性、不良反應小等特點，同時能避免間質纖維化作用，可有效延長腎臟疾病朝終末期演變。MMF使用劑量通常為20～30 mg/(kg·d)或800～1 200 mg/(m2·d)，每天口服2次，最大劑量為1 g，使用療程為1～2年，其常見的不良反應為嘔吐、腹瀉、機會感染及白細胞減少[23]。DEHOUX等[24]采用MMF治療SRNS患兒(96例)18個月后發現，74例尿蛋白轉陰(其中48例可停服激素)，22例無效，有效率為77%，不良反應少，無一例出現腎毒性；6歲以前使用效果更好，但停藥后病情反復，尿蛋白重新出現陽性，復發率高。與TAC、CsA比較，MMF無顯著肝腎損害，在合并腎功能不全患兒中使用，其安全性可靠，缺點是起效較慢。在治療嬰幼兒RNS合并腎功能不全時，因MMF起效慢，部分嬰幼兒腎功能持續惡化，發展至腎衰竭。因此，MMF能否成為替代細胞毒藥物的新型免疫抑制劑還需要進一步研究。

2.3抗CD20單克隆抗體 利妥昔單抗(RTX)是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，通過特異性結合B淋巴細胞表層的CD20，從而抑制B細胞增殖和分化。同時，RTX具有抗依賴性細胞介導和補體介導的細胞毒性作用，可誘導B淋巴細胞凋亡[25]。RTX用法為每劑375 mg/m2,建議輸注2劑，2周內輸1～2次，治療時需定期監測CD19+B淋巴細胞情況。RTX對兒童RNS有一定療效。張濤等[26]利用RTX治療55例兒童RNS的研究顯示，治療后6、12個月的有效緩解率分別為74.5%和43.6%，無嚴重不良反應發生，加用MMF維持治療還可延長尿蛋白持續緩解時間。BASU等[27]采用RTX和TAC治療176例3～16歲SDNS患兒，結果顯示，RTX和TAC治療有效率分別為90.0%對63.3%，且RTX對機體耐受性好，無腎毒性，可作為鈣調磷酸酶抑制劑的替代治療方案。ZACHWIEJA等[28]采用激素+環孢素聯合RTX治療30例SRNS患兒，結果顯示，RTX治療前，完全緩解13例，部分緩解8例；RTX治療后，完全緩解16例，部分緩解12例。提示RTX治療SRNS患兒有效，可減少免疫抑制劑用量。RTX治療兒童RNS有一定療效，且安全性高，但相關研究多集中在年長兒童，對嬰幼兒RNS的治療尚無大數據及高質量的文獻報道。因此，RTX能否廣泛應用于嬰幼兒RNS，還需進一步臨床實踐。

2.4對癥支持治療

2.4.1控制感染 嬰幼兒NS相較于年長患兒來說，因自身免疫功能低下，更容易發生感染，最常見的就是肺炎、尿路感染、腹膜炎等。各器官系統感染都可以導致NS反復發作，反之，NS也是導致感染的直接因素。革蘭陽性菌是嬰幼兒NS常見的感染病原體，肺炎鏈球菌則是最為常見的病原菌，且嬰幼兒更容易并發真菌感染。因此，對于NS患兒，預防感染是最簡單且最有效的方法[29]。

2.4.2降低蛋白尿 大量的蛋白尿會導致患兒腎臟功能迅速降低及腎小球硬化，進一步損害腎小管間質。2020年國際兒童激素耐藥型腎病綜合征診治指南[2]推薦，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)可作為一線非免疫抑制劑治療藥物，建議診斷為SRNS后立即使用ACEI/ABR治療。這類藥物可以通過擴張出球及入球小動脈，降低腎小球內壓力，從而使腎小球基底膜通透性減低，最終降低蛋白尿；但在腎衰竭患兒中應慎用，避免藥物在腎臟中蓄積，加劇腎功能惡化。

2.4.3其他 關于血栓并發癥的治療有抗凝集及溶栓類藥物，如低分子肝素、雙嘧達莫等，但應注意糾正酸堿平衡及脂質代謝紊亂。對于終末期腎臟疾病患兒可以考慮血液凈化或腎移植治療。

2.5藥物聯合應用

2.5.1強的松與丙種球蛋白聯合應用 丙種球蛋白的主要作用為免疫調節與控制感染，其中富含抗病毒及抗菌抗體，能保證免疫球蛋白G維持在相對穩定水平。丙種球蛋白和強的松盡早聯合應用，其可顯著減少控制感染所需時間，進而促使患者盡早康復。

2.5.2低分子右旋糖酐結合酚妥拉明 低分子右旋糖酐有增加腎小球濾過膜靜電屏障的作用，也能滲透性利尿。與早期通過清蛋白或血漿治療患兒相比，應用低分子右旋糖酐結合酚妥拉明的同時輔以激素沖擊治療，患兒水腫消退時間更短，其主要原因考慮是低分子右旋糖酐的靜電屏蔽作用。低分子右旋糖酐與酚妥拉明結合后能改善腎臟血流量，確?；純耗I功能不受影響，迅速改善患兒一過性尿蛋白。

3 小 結

嬰幼兒RNS發病機制未明確，可能與自身免疫異常和基因突變相關。激素聯合他克莫司在兒童RNS得到了IPNA指南的首選推薦，但缺乏關于嬰幼兒期的大樣本、多中心臨床實驗，且尚未制定嬰幼兒RNS的臨床診療規范。因此，如確診為嬰幼兒RNS，應盡早進行基因檢測及腎穿刺活檢，綜合患兒基因、病理結果及病情選擇適當治療方案，才能取得更好、更安全的療效。