光動力療法在肝門部膽管癌中的應用研究進展

譚智勇，張春雨 綜述，龔建平△ 審校

(1.重慶云陽縣人民醫院肝膽外科，重慶 云陽 404599；2.重慶醫科大學附屬第二醫院肝膽外科，重慶 400010)

肝門部膽管癌是一種相對罕見的肝臟惡性腫瘤，患者預后差，通常表現為腹痛、瘙癢、體重減輕和黃疸。膽道感染和肝衰竭是推動晚期肝門部膽管癌患者病情進展的重要因素。目前，切緣陰性的手術切除是肝門部膽管癌最有效和主要的治療方法，但通常術后5年生存率僅10%～40%，術后復發率高達50%～70%[1]。目前，膽管支架植入術、膽道射頻消融術、腔內近距離放療、經肝動脈化療栓塞、靶向治療、免疫治療及全身化療，已被引入膽管惡性腫瘤治療[2]。雖然肝門膽管癌的治療方法已取得相當大的進展，但許多無法切除的患者存活率仍然很低。因此，在這種情況下，發現新的治療藥物、癌癥檢測方法和新的治療方式具有重要的意義。光動力療法(PDT)作為新型技術已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療中。有多項研究證實，對于肝門部膽管癌，PDT可解決膽管阻塞問題，同時還可以抑制腫瘤組織的生長浸潤，延長患者生存期，提高患者生存質量，是治療肝門部膽管癌切實可行的辦法。

1 PDT的原理

PDT的生物學機制是復雜的。經靜脈或口服應用光敏劑后，其在癌細胞中積累的濃度明顯高于正常細胞，這可能由于分裂旺盛的癌細胞對低密度脂蛋白(LDL)的攝取顯著增加。LDL作為光敏劑的“轉運體”到達癌變組織[3]，通過適當波長的光照射，吸收光子的光敏劑從基態轉換為激發單重態，隨后通過系間竄越到激發三重態。激發三重態既可以發生不依賴氧的Ⅰ型反應，直接與有機分子反應生成自由基;也可以發生Ⅱ型反應，將多余的能量轉移到分子氧上，生成單態氧。這兩種反應導致活性氧的產生，可導致腫瘤細胞的凋亡或壞死，阻止致命的損害[4-5]。

逃脫PDT的直接光細胞毒性的癌細胞仍可能通過PDT對腫瘤血管的間接影響而被破壞。由于血管內皮細胞被活性氧損傷而激活機體的凝血機制，聚集的血小板形成血栓阻塞血管，致使腫瘤組織持續缺乏氧和營養物質而死亡[6]。除此之外，PDT對腫瘤組織的直接破壞導致強烈的炎性反應和白細胞浸潤腫瘤。大量炎性介質和腫瘤壞死因子(TNF)的釋放增強了機體的抗腫瘤免疫反應，補充PDT的腫瘤殺傷作用[7]。

2 光敏劑的選擇

理想的光敏劑應具備以下幾個特點：(1)室溫穩定性；(2)吸收光的波長的最小范圍為400～600 nm，這可以防止陽光引起的過度光敏性，若在800 nm以上，則不能提供足夠的能量刺激活性氧的產生；(3)吸收帶不應與體內血紅蛋白等其他物質的吸收帶重疊；(4)在黑暗中的細胞毒性最小;(5)對腫瘤組織有高選擇性，但易從健康組織中清除;(6)合成廉價、簡單、容易獲得[8-9]。

在卟啉衍生物類光敏劑的基礎上，目前開發出了5-氨基酮戊酸、金絲桃蒽酮等第二代光敏劑，并廣泛應用于臨床。第三代光敏劑則是基于合成對腫瘤組織有更高親和力的物質為目標的功能型光敏劑，這使得光敏劑在目標靶區有更多的積累，從而有可能減少藥物劑量，同時保持滿意的治療效果。

在過去的十年里，納米技術的飛速發展使藥物可以更精確遞送到靶組織，提高抗癌治療的有效性。光敏劑與納米材料的結合可以提高光動力治療的效率，使靶向治療成為可能，從而提高光動力治療的選擇性并消除其不良反應。光敏劑通過共價或非共價作用的方式包被或固定在納米材料上，使光敏劑保持具有光活性的單體形式。在PDT中使用聚合納米顆粒，例如膠束，可以將更多的光敏劑分子靶向輸送到腫瘤區域，并防止光敏劑在到達靶腫瘤組織之前降解[10]。

3 光源選擇

激光的一個獨特特性是產生具有非常窄帶寬的相干單色光，其可以提供較高的光功率和波長，可以控制特定的光敏劑。由于激光器產生狹窄的準直光束，光纖通常與激光器耦合，用于內窺鏡或組織間隙。目前臨床上治療肝門部膽管癌采用的激光光源一般為氬離子染料激光和二極管激光[11]。

氬離子染料激光能在600～650 nm光譜范圍內發光，可以配合多種光敏劑所需的波長。但是染料激光器中的染料材料通常為不斷循環的液體，因此需要高壓電源、大電流和水冷卻系統支持，這使得其便攜性更差，需要高維護成本。與染料激光器相比，二極管激光器更輕、更緊湊、更便攜、更穩定，而且成本更低。但二極管激光器在波長上是固定的，因此每個光敏劑需要一個單獨的激光器單元。二極管激光器最高可以提供高達1 W/cm2的輻照度，輸出波長在415～690 nm內的二極管激光器通常用于肝門部膽管癌的PDT治療。借助經皮經肝膽道引流或內鏡逆行膽道引流途徑，耦合了激光源的光導纖維通過導絲被插入到膽道中，在透視下將光纖發光部放置在腫瘤處，進而通過激光照射目標治療部位。

4 PDT在膽管癌中的應用

4.1PDT聯合膽管支架 隨著內鏡技術的不斷進步，光源可更容易、便捷地進入肝內外膽道進行照射治療，因此與肝癌相比，PDT在膽管癌的治療中效果更加顯著。WITZIGMANN等[12]對184例肝門部膽管患癌者進行了回顧性分析，其中68例患者行PDT治療聯合膽道支架植入，56例患者僅行膽道支架植入術，60例患者進行了R0、R1、R2的手術切除，結果顯示，PDT聯合支架置入的中位生存期為12個月，明顯長于單純膽道支架置入患者，且其中位生存率與R1、R2切除術患者相比無明顯差異。但該研究也表明，PDT仍為一種姑息治療手段，并不能取代R0切除的臨床療效。MOOLE等[13]回顧性分析了402例膽管癌患者行PDT聯合支架置入的臨床療效，結果顯示，PDT聯合支架組中位生存期為413.03 d，卡氏功能狀態(KPS)評分顯著優于單純支架組，建議對不可切除的肝門膽管癌患者行膽道支架時，應將PDT作為一種輔助手段以改善患者生存期及生活質量。莊東海等[14]研究顯示，12例膽管惡性腫瘤患者經PDT聯合支架植入治療后膽紅素顯著下降，術后1個月內支架通暢率為100%，3個月內支架通暢率仍為100%，同時CT提示瘤體未見顯著強化，治療效果顯著。

一項回顧性研究顯示，PDT治療組總生存率顯著高于未接受PDT治療組，大部分患者術后膽紅素水平得到明顯改善，生活質量KPS評分顯著升高[15]。另一項前瞻性研究對比了39例不可切除的膽管癌患者，其中PDT聯合支架組平均生存時間、6個月和1年生存率均顯著高于支架組，而且PDT聯合支架組患者TNF-α和白細胞介素-6水平顯著升高，可促進機體炎性反應的發生[16]。這些研究為PDT在膽管癌患者中的應用提供了高質量證據。

4.2PDT聯合化療 化療是膽管癌的重要治療方式，化療聯合PDT治療膽管癌在理論上比單純PDT治療效果更好。NONAKA等[17]研究顯示，PDT聯合吉西他濱和奧沙利鉑具有協同作用，對晚期膽管癌壞死、凋亡和細胞抑制作用有影響。PARK等[18]報道的一項隨機Ⅱ期臨床試驗顯示，在不能切除的肝門部膽管癌患者中，PDT聯合口服氟尿嘧啶衍生物S-1比單純PDT有更好的總生存期和無進展生存期。另一項回顧性分析納入68例肝門部膽管癌患者，其中90%以上為Bismuth Ⅲ/Ⅳ型，其中33例采用PDT聯合化療(吉西他濱)或單純PDT治療。該研究結果顯示，PDT聯合化療組中位生存期為520 d，而單純PDT組為374 d，且相比之下有更高的1年生存率[19]。同時該研究發現，聯合化療組平均生存期比吉西他濱單藥化療組更長。一般來說，由于光源的特性，PDT的殺瘤作用往往局限于腫瘤壁內4～6 mm[20]。然而，大多數膽管癌在診斷時已經是局部晚期，病變組織可能較厚。同時，晚期膽管癌可能存在微轉移或遠處轉移。PDT主要在局部發揮作用，對此類患者的治療效果可能有限。因此，對于接受PDT治療的膽管癌患者，可采用全身化療來獲得臨床療效。多次間斷地行PDT聯合化療可獲得更好的療效，但多次行PDT可引起膽管炎等并發癥，并影響患者全身化療進程。

4.3PDT在膽管癌中的新輔助治療 肝門部膽管癌在大多數患者中是不可切除的，通常由于肝內膽管分支多已被侵犯，即使在R0切除后復發率也高達70%。WAGNER等[21]在一項Ⅱ期臨床試驗中證實，PDT對于部分肝門部膽管癌患者來說可以達到腫瘤降期的目的，為不能行手術切除的患者創造手術切除機會。該研究中共有7例患者初診時考慮無法切除，經過新輔助PDT治療30～72 d后行根治性聯合肝切除術，其中6例死于腫瘤復發，術后平均生存3.2年，5年生存率為43%，與未行PDT的R0切除患者相比，新輔助PDT是有效可行的。CANTRELL等[22]報道了1例經過新輔助PDT治療聯合全身化療、門靜脈栓塞等治療后腫瘤降期，成功行擴大肝切除術的病例。關于肝門部膽管癌新輔助治療的資料較少見，目前沒有證據表明新輔助治療可提高可切除患者生存率，仍需多中心、大樣本臨床研究進一步證實。

4.4經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)及經皮經肝膽管(PTC)途徑介導的PDT 依據進行光照的通路不同，PDT介導途徑通常包括ERCP途徑、PTC途徑及經T管途徑等。目前，臨床上應用最廣泛的為ERCP及PTC途徑。LI等[23]對62例不能行手術切除的肝門部膽管癌患者進行回顧性分析，30例患者接受PDT聯合膽道支架置入治療，其中22例經ERCP途徑，8例經PTCS途徑。經過42個月的隨訪，PDT聯合支架組中位生存期明顯長于單純支架組，特別對于外科切除后復發患者，可在不增加風險情況下明顯提高生活質量。

與PTC介導的PDT相比，ERCP介導的PDT不需要等待竇道成熟來允許膽道鏡的通過，但同時該途徑需要在透視指導下進行，不能準確評估治療療效。相比于PTC途徑，經ERCP途徑治療的患者需要經口插管或行十二指腸乳頭切開，其可能導致嚴重急性胰腺炎或膽道出血、腸道穿孔等并發癥。PTC途徑介導下的PDT可通過膽道鏡或其他內鏡設備直接在視覺控制下進行，為術者提供直觀、有效、均勻的照射。然而，采用PTC途徑的患者需長期攜帶引流管，在經皮經肝穿刺過程中，可能導致出血或伴有癌細胞的膽汁在腹膜內擴散等風險。另外一項研究報道，分別采用PTC、ERCP介導的PDT治療的晚期肝門部膽管癌患者術后總生存率無顯著差異(11.6個月vs.9.5個月)，2組金屬支架中位通暢時間相似(6.2個月vs.7.2個月)[24]。ERCP及PTC介導的PDT為膽管癌患者特別是不能行手術切除的膽管癌患者提供了一個重要選擇。

4.5不良反應 PDT治療被視為一種創傷小、風險低的治療方式，其并發癥較少，與之關系最密切的為皮膚的光毒性反應。雖然光敏劑大多數聚集在腫瘤組織內，但仍有少部分光敏劑在皮膚等正常組織中有沉積殘留，治療后接觸到日光燈或太陽光的輻照時，可能會造成皮膚或其他組織的光毒性反應。但這種情況下產生的大多數光毒性反應較為輕微，只有極少數體內殘留劑量過多，或由于不同光敏劑的避光時間不同或避光不當的情況下可能造成皮膚水泡、皮疹、褪色、潰爛等嚴重不良反應[25]。

在一項大樣本的系統回顧研究中，所有患者對PDT的耐受性普遍良好[4]。膽管炎是該研究中最常見并發癥。然而，由于膽管炎是單獨支架植入術的并發癥，因此很難評估PDT對并發癥的影響程度。另外，光毒性發生率約為10.5%，其他并發癥如膽囊炎、膿腫、胰腺炎、膿毒癥、膽漏等少見。

5 小 結

內鏡輔助下PDT的發展對提高膽管惡性腫瘤患者的療效具有重要意義，其可以顯著抑制腫瘤組織生長，延長生存時間，改善晚期癌癥患者生存質量，同時其嚴重并發癥發生率低，對機體損害較小。近年來，PDT除了被視為一種姑息性治療方法，被用于術前新輔助治療和術后的鞏固治療。在此基礎上，PDT聯合化療、放療、靶向或免疫治療等在腫瘤的臨床治療中展現出極大應用前景。隨著新型光敏劑的研發及更為先進的激光技術的應用，PDT將在惡性腫瘤的臨床治療中發揮更為強大的作用。