低分子肝素誘導的血小板減少合并血栓加重和消化道出血1例*

張 淵，葉林虎

(畢節市第一人民醫院藥劑科，貴州 畢節 551700)

肝素誘導的血小板減少癥(HIT)是在應用肝素或低分子肝素抗凝治療過程中出現的一種罕見的可能危及生命的嚴重不良反應，發生率為0.1%～5.0%[1]。HIT的主要臨床表現為血小板計數降低，可引發靜脈、動脈血栓形成，嚴重者甚至會死亡。在HIT中，約50%的患者合并血栓形成，即肝素誘導的血小板減少性血栓栓塞癥(HITT)[2]。血栓形成及栓塞并發癥是導致HIT患者死亡和病殘的主要原因。本文報道了1例低分子肝素誘導的血小板減少合并血栓加重和消化道出血致死病例，以期引起臨床重視。

1 臨床資料

患者，女，85歲，因“發現雙下肢水腫1 d，伴咳嗽、咳痰，言語不清2 h”于2020年7月6日入本院。患者家屬訴入院當天上午發現患者雙下肢水腫，并伴有咳嗽、咳痰，無畏寒發熱，無胸痛及肩背部疼痛。入院當天下午2:00左右出現言語不清伴伸舌右偏，遂入本院急癥科治療。體格檢查示：體溫36.7 ℃，心率165次/分，呼吸18次/分，血壓140/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清楚，精神一般，全身皮膚黏膜無黃染、紫紺、出血點、皮疹，無肝掌、蜘蛛痣；心房顫動心律，各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音，未聞及額外心音及心包摩擦音，無短絀脈、奇脈，大動脈處未聞及雜音，余情況無特殊。心電圖示：極速型心房顫動，ST段改變。胸部CT平掃示：兩肺炎癥及胸腔積液。臨床診斷為心房顫動，腦卒中，肺炎，胸腔積液，2型糖尿病。

患者入院后分別予以頭孢地嗪鈉、疏血通、呋塞米、去乙酰毛花苷進行抗感染、改善循環、利尿、控制心率，同時皮下注射依諾肝素(批號：20200304，0.4 毫升/支)4 000 AXaIU進行抗凝治療。生物化學檢查結果示：腎、功能正常，電解質正常，血漿凝血酶原時間17.9 s，國際化標準比值1.53 s，纖維蛋白(原)降解產物58.70 μg/mL，血漿D-D二聚體12.26 μg/mL，血漿抗凝血酶Ⅲ活性65.8%。血常規示：淋巴細胞百分比14.7%，中性粒細胞百分比76.3%，血小板計數181×109/L，超敏C反應蛋白10.62 mg/L。CT示：右側丘腦、右側小腦半球及左側基底節區腦梗死，部分陳舊性。磁共振成像檢查示：雙側額頂枕葉缺血性腦改變；老年性腦改變；右側篩竇炎。

2020年7月7日，患者由急診科轉入心血管內科后繼續抗感染、抗凝治療，并改用注射用托拉塞米利尿，鹽酸左氧氟沙星氯化鈉聯合頭孢地嗪鈉抗感染，乙酰谷酰胺、煙酰胺營養心肌，奧美拉唑鈉護胃。復查示：總膽紅素24.5 μmol/L，結合(直接)膽紅素9.9 μmol/L，未結合(間接)膽紅素14.6 μmol/L，清蛋白30.6 g/L，堿性磷酸酶233.0 U/L，乳酸脫氫酶308.0 U/L，膽堿酯酶5 006.0 U/L，前清蛋白5.4 mg/L，清蛋白/球蛋白0.78。2020年7月9日，患者言語不清伴飲水嗆咳，咳嗽、咳痰較入院前好轉，無畏寒發熱等，飲食睡眠可，大小便如常。查體：心率170次/分，血壓125/70 mm Hg。當天13:30出現嘔吐咖啡色樣胃內容物2次，血壓下降至85/58 mm Hg。急查凝血功能和血常規，并采取抑酸止血、補液擴容、輸注懸浮紅細胞、維持血壓等搶救措施。凝血功能示：血漿凝血酶原時間40.6 s，國際化標準比值3.72 s，部分活化凝血酶原時間53.9 s，血漿纖維蛋白降解原0.63 g/L,纖維蛋白(原)降解產物107.7 μg/mL,血漿D-D二聚體40.34 μg/mL,血漿抗凝血酶Ⅲ活性36.9%。血常規示：白細胞計數12.46×109/L，中性粒細胞計數9.61×109/L，中性粒細胞百分比77.1%，淋巴細胞百分比11.3%，血小板計數89×109/L，平均血小板體積13.7 fL，血小板壓積0.120%，血小板分布寬度21.8 fL，超敏C反應蛋白7.23 mg/L。次日04:00，患者心電監測示心率呈進行性下降，未觸及頸動脈搏動，雙側瞳孔散大，家屬表示放棄搶救，患者于04:08停止心跳，臨床宣告死亡。

患者入院第3天血小板減少，纖維蛋白(原)降解產物、血漿D-D二聚體較入院當天明顯升高，提示血栓加重、消化道出血，排除其他藥物引起不良反應。臨床藥師認為，血小板減少合并血栓加重和消化道出血不能排除由低分子肝素不良反應引起。

2 討 論

HIT定義為血小板計數在肝素使用幾天內突然下降(血小板計數小于100 000/L或下降超過50%)。按照發病機制及臨床特點，HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型HIT最常見的，屬非免疫介導反應，由肝素對血小板直接影響造成，主要發生在初次使用肝素治療后2 d內，可能表現為血小板計數輕微減少；Ⅱ型HIT屬于自身免疫反應，多發生在肝素治療后5～14 d內，血小板計數通常低于30×109～55×109/L，或下降超過50%，可致血栓栓塞性并發癥[3-4]。血栓形成及栓塞并發癥是導致HIT患者死亡和病殘的主要原因[5]。患者入院當天查血小板計數為181×109/L，第3天下降至89×109/L。醫生排除可能的疾病因素，如膿毒血癥、多器官功能衰竭、血小板減少性紫癜等，考慮為藥物因素所致HIT。依據《肝素誘導血小板減少中國專家共識(2017)》“4Ts標準”(血小板下降的程度、血小板下降與肝素應用的時間關系、有無新發血栓形成及是否有其他原因可以解釋的血小板下降)[6]，患者總評分為6分，因此診斷為高度懷疑的HIT。與入院當天比較，患者入院第3天纖維蛋白(原)降解產物由58.70 μg/mL升至107.7 μg/mL,血漿D-D二聚體由12.26 μg/mL升至40.34 μg/mL，因此進一步懷疑為HITT。

低分子肝素由普通肝素通過亞硝基分解、純化而成，主要通過抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子ⅹa和凝血酶發揮抗凝活性。使用低分子肝素后發生大出血的概率約為3.1%，并可能引起低血壓、休克等血流動力學異常，在高劑量及年齡較大和(或)腎功能不全患者中發生率更高[7-9]。本例患者應用低分子肝素后第3天出現消化道出血，時間上有較強相關性，患者血漿凝血酶原時間、國際化標準比值、部分活化凝血酶原時間、血漿纖維蛋白降解原水平較入院當天顯著升高。考慮低分子肝素引起消化道出血可能。

本例患者治療期間出現HITT和消化道出血，臨床藥師積極協助醫生排查血小板減少和血栓形成可能原因，最終高度懷疑為低分子肝素誘導的血小板減少合并血栓加重和消化道出血可能。