腔內應用重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液療效及安全性的Meta 分析

韓麗，曹林，黃嬌，楊莉，楊健筌

1 川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川 南充637000

2 電子科技大學醫學院，成都6100540

惡性腫瘤局部進展和（或）遠處轉移侵及胸腹腔時，可導致惡性胸腹腔積液，研究表明，合并惡性胸腹腔積液的腫瘤患者的預后較差，中位生存期僅為3～6 個月，同時，惡性胸腹腔積液將影響腫瘤患者的呼吸系統、循環系統及消化系統的功能，降低患者的生活質量，進而影響抗腫瘤治療效果。因此，制訂有效的惡性胸腹腔積液治療方案，對改善腫瘤患者的生活質量、提高抗腫瘤治療效果至關重要。目前，臨床治療惡性胸腹腔積液的主要方式包括利尿、腔內置管引流、腔內給藥、外科手術等，但上述方式多存在惡性胸腹腔積液緩解不明顯、治療后易復發、缺乏高級別的循證醫學證據等不足。重組人血管內皮抑制素是具有完全自主知識產權的新型血管內皮抑制劑，自2005年上市后，已廣泛用于包括肺癌在內的惡性腫瘤的治療，且取得了良好的臨床治療效果。近年來，重組人血管內皮抑制素用于治療惡性胸腹腔積液的研究逐漸增多，但部分研究的樣本量小，且不同研究的治療效果、不良反應發生率存在爭議。因此，本研究將基于目前已發表的研究，采用Meta 分析方法對腔內應用重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液的療效及安全性進行分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、CBM、CNKI、維普及萬方數據庫，檢索時限均為建庫至2021 年5 月。采用主題詞、關鍵詞進行檢索。中文檢索詞為“惡性胸腔積液”“惡性腹腔積液”“惡性胸腹腔積液”“恩度”“重組人血管內皮抑制素”“順鉑”“卡鉑”“洛鉑”“奧沙利鉑”“奈達鉑”，英文檢索詞為“malignant pleural effusion”“malignant ascites”“endostar”“rh-endostatin”“platinum”“cis-platinum”“oxaliplatin”“lobaplatin”“nedaplatin”。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①研究對象確診為惡性胸腹腔積液；②研究對象無化療禁忌證；③干預措施為觀察組采用胸腹腔灌注重組人血管內皮抑制素聯合鉑類化療藥物，對照組采用胸腹腔灌注鉑類單藥；④語種為中文或英文，若文獻為中文，則文獻收錄于北京大學圖書館《中文核心期刊目錄要目總覽》和（或）中國科技論文統計源期刊目錄中的期刊。排除標準：①研究對象的胸腹腔積液病因不明；②文獻中資料不全。

1.3 文獻篩選、數據提取與資料提取

由2 名研究者按照制訂的文獻納入及排除標準篩選文獻，并提取相關數據。數據提取的主要內容：①一般情況，包括第一作者、發表日期、病例數、干預措施等；②結局指標，包括治療有效率（完全緩解率、部分緩解率和總有效率）、生活質量改善情況及治療相關不良反應發生情況。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用Jadad 評分系統對隨機對照研究的方法學質量進行評價，評價項目包括盲法、分配隱藏、意向治療分析及失訪情況。

1.5 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 版軟件進行Meta 分析。離散型變量采用優勢比（odds ratio，OR）和95%CI 表示效應量的大小。采用

χ

檢驗分析合并研究之間是否存在統計學異質性，檢驗水準為α=0.1。當

P

≥0.10 且

I

≤50%時，表明各研究之間同質性較好，采用固定效應模型進行分析；當

P

﹤0.10 且

I

﹥50%時，表明各研究之間異質性較大，分析異質性來源，如臨床異質性或方法學異質性等，去除后若異質性仍然存在，則采用隨機效應模型進行分析。潛在的發表偏倚采用漏斗圖進行分析。出現不能合并的測量指標時，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據確定的檢索策略進行文獻檢索，初步檢索獲得254 篇文獻，剔除研究對象不符合、干預措施不符合、綜述、非隨機對照試驗等文獻，最終納入20 篇文獻。

2.2 納入研究的基本信息及質量評價結果

20 篇文獻中，英文文獻2 篇，中文文獻18 篇；所有研究均為隨機對照研究。共有1571 例患者納入研究，其中觀察組787 例，對照組784 例。根據Jadad 文獻質量評分，多數文獻質量為高質量文獻，評分≥4 分。具體的納入研究的基本信息及質量評價結果見表1。

表1 納入研究的基本信息及質量評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 完全緩解率 19 項研究報道了完全緩解率，共納入1394 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.98）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組患者的完全緩解率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.34，95%CI：1.78～3.07，

P

﹤0.01）。（圖1）

圖1 觀察組和對照組患者完全緩解率的Meta分析森林圖

2.3.2 部分緩解率 19 項研究報道了部分緩解率，共納入1394 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.68）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組患者的部分緩解率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=1.75，95%CI：1.41～2.18，

P

﹤0.01）。（圖2）

圖2 觀察組和對照組患者部分緩解率的Meta分析森林圖

2.3.3 總有效率 20 項研究報道了總有效率，共納入1571 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.95）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=3.30，95%CI：2.65～4.11，

P

﹤0.01）。（圖3）

圖3 觀察組和對照組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.3.4 生活質量改善情況 9 項研究報道了生活質量改善情況，共納入774 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.88）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組患者的生活質量改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（OR=2.55，95%CI：1.81～3.61，

P

﹤0.01）。（圖4）

圖4 觀察組和對照組患者生活質量改善情況的Meta分析森林圖

2.3.5 胃腸道反應發生率 14項研究報道了胃腸道反應發生率，共納入1133 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.96）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組和對照組患者的胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義（OR=1.03，95%CI：0.79～1.34，

P

﹥0.05）。（圖5）

圖5 觀察組和對照組患者胃腸道反應發生率的Meta分析森林圖

2.3.6 骨髓抑制發生率 16 項研究報道了骨髓抑制發生率，共納入1239 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.99）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組和對照組患者的骨髓抑制發生率比較，差異無統計學意義（OR=1.16，95%CI：0.89～1.51，

P

﹥0.05）。（圖6）

圖6 觀察組和對照組患者骨髓抑制發生率的Meta分析森林圖

2.3.7 肝功能異常發生率 5 項研究報道了肝功能異常發生率，共納入351 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.97）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組和對照組患者的肝功能異常發生率比較，差異無統計學意義（OR=1.14，95%CI：0.53～2.47，

P

﹥0.05）。（圖7）

圖7 觀察組和對照組患者肝功能異常發生率的Meta分析森林圖

2.3.8 心率異常發生率 7 項研究報道了心率異常發生率，共納入576 例患者。異質性分析結果顯示，各研究間無統計學異質性（

I

=0，

P

=0.60）；采用固定效應模型進行分析，結果顯示，觀察組和對照組患者的心率異常發生率比較，差異無統計學意義（OR=2.33，95%CI：0.95～5.74，

P

﹥0.05）。（圖8）

圖8 觀察組和對照組患者心率異常發生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應量的影響，結果顯示，剔除某項研究后的合并效應量和未剔除該研究的效應量接近，且結論一致，表明合并的研究結果穩定性較好。

2.5 發表偏移

基于總有效率指標繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖的對稱性可，提示研究結果存在發表偏倚的可能性較小。（圖9）

圖9 基于有效率的漏斗圖分析

3 討論

惡性胸腹腔積液的形成機制復雜，近年來研究發現，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以參與惡性胸腹腔積液的形成。VEGF通過分泌包括VEGFA在內的多種促血管生長因子，促進腫瘤新生血管生成，腫瘤新生血管的血管通透性增加，導致了惡性漿膜腔積液的形成，同時VEGF還可以與漿膜間皮細胞上的受體相結合，增加其通透性，促進腔內液體回流，進而打破液體生成與吸收之間的動態平衡。鑒于VEGF 在惡性胸腹腔積液形成中的重要作用，以VEGF 為靶點，阻斷VEGF 信號通路成為治療惡性胸腹腔積液的方法之一。重組人血管內皮抑制素自2005年上市后，已廣泛用于包括肺癌在內的惡性腫瘤的治療，且取得了良好的臨床治療效果，其主要是通過下調VEGF 的表達，阻斷血管內皮生長因子受 體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）酪氨酸磷酸化而發揮抗血管生成的作用。相關研究顯示，在治療惡性胸腹腔積液時，重組人血管內皮抑制素與順鉑等鉑類藥物聯合化療時具有協同作用。在臨床實踐中，重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液取得了一定的臨床效果，但是在這些臨床研究中部分研究的樣本量小，治療相關不良反應報道不一致，甚至相反。為臨床規范使用重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液提供循證醫學證據，本研究運用Meta分析方法，評價重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液的療效，結果顯示，與胸腹腔灌注鉑類單藥治療相比，腔內應用重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療能夠提高惡性胸腹腔積液的完全緩解率、部分緩解率和總有效率，同時，聯合治療還能夠提高患者的生活質量。在不良反應方面，聯合治療并未增加胃腸道反應、骨髓抑制、肝功能異常及心率異常的發生率；說明腔內應用重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液是一種安全、有效的方式。但本研究尚存在一定的局限性：①所納入的文章質量參差不齊，部分文獻未提及是否對研究人員、受試者及結果測量人員設盲，可能存在實施偏倚風險；②納入研究的具體治療方案（重組人血管內皮抑制素及鉑類藥物的使用劑量及周期）不全相同，可能會影響Meta 分析結果的可靠性；③在不良反應的報道方面，多數研究僅籠統地將其分為骨髓抑制及胃腸道反應，缺乏具體的每項不良反應及不良反應的分級結果；④納入研究的人群均為亞洲人群，缺乏歐美人群的數據。

綜上所述，現有證據表明，腔內應用重組人血管內皮抑制素聯合鉑類治療惡性胸腹腔積液能夠提高治療有效率，改善患者的生活質量，同時未增加治療相關不良反應。