甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后因素的研究進展

王建國，王琨，鄭偉紅#

1 湖北省黃岡市黃州區(qū)人民醫(yī)院普通外科，湖北 黃岡438000

2 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，武漢4300300

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占甲狀腺癌所有類型的90%，是近年來甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病率升高的主要原因。PTC 患者經(jīng)規(guī)范治療后整體預(yù)后較好，但仍有部分患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進展甚至死亡。研究顯示，PTC 患者術(shù)后10 年、20 年和30年的復(fù)發(fā)率分別為11.3%、21.8%和29.4%，腫瘤特異性死亡率分別為2.7%、6.2%和8.6%。較為激進的治療手段可能使預(yù)后較差的PTC 患者獲益，而對于預(yù)后較好的PTC 患者，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)卻可能超過獲益本身，對患者造成不良影響。因此，有必要根據(jù)患者的個體情況制訂合理的治療方案。本文綜合最新的研究報道，分析臨床特征、分子特征與PTC 患者預(yù)后的關(guān)系，為臨床評估PTC 患者的預(yù)后并據(jù)此制訂合理的治療方案提供參考。

1 臨床特征

1.1 性別

目前，性別對PTC 患者預(yù)后的影響仍存在爭議。早期研究表明，男性PTC 患者的病死率約為女性的2 倍。Ito 等對5768 例PTC 患者平均隨訪10 年后發(fā)現(xiàn)，男性PTC 患者的局部復(fù)發(fā)率相比于女性更高，但二者的遠處轉(zhuǎn)移率和病死率并無明顯差異。Yorke 等的研究顯示，盡管男性PTC 患者的腫瘤直徑更大，但不同性別PTC 患者的預(yù)后無明顯差異。

1.2 年齡

年齡作為PTC 患者的預(yù)后影響因素已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，目前，普遍認(rèn)為，年齡較大的PTC 患者的預(yù)后更差。在納入年齡、遠處轉(zhuǎn)移、浸潤和腫瘤大小的AMES 危險分級系統(tǒng)中，男性PTC 患者的年齡切點值為40 歲，女性PTC 患者的年齡切點值為50 歲。近年來，有研究提示，55 歲作為PTC 患者預(yù)后評估的年齡切點值更為合適，但也有學(xué)者指出，年齡與PTC 患者的病死率呈線性關(guān)系，不存在明顯的切點值。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會第8 版分化型甲狀腺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，將甲狀腺癌TNM分期的年齡切點值由45 歲提高至55 歲。

1.3 腫瘤直徑

腫瘤直徑是影響PTC 患者預(yù)后的重要因素。有研究指出，腫瘤直徑﹥2 cm 是PTC 患者發(fā)生腫瘤特異性死亡的獨立危險因素。此外，Tran 等的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑也是PTC 患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素，亞組分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑對年齡≥55 歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險有顯著影響，并發(fā)現(xiàn)，最佳的腫瘤直徑切點值為2 cm。美國癌癥聯(lián)合委員會第8 版分化型甲狀腺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，將2 cm 和4 cm 作為T 分期的切點值。

1.4 多發(fā)腫瘤

PTC 患者中多發(fā)腫瘤占32%～39%，但其對患者預(yù)后的影響仍然存在一定的爭議。Choi 等納入2390 例接受甲狀腺全切術(shù)的PTC 患者，多發(fā)腫瘤患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高于單發(fā)腫瘤患者。一項納入21 項研究的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，多發(fā)腫瘤是PTC患者腫瘤進展和復(fù)發(fā)的危險因素。但Wang 等的研究表明，多發(fā)腫瘤不是PTC 患者預(yù)后的獨立風(fēng)險因素，這項研究納入了6 個國家共11 個中心的2638 例患者，并采用SEER 數(shù)據(jù)庫中的89 680 例患者的數(shù)據(jù)對研究結(jié)果進行驗證。另有研究顯示，PTC 患者的預(yù)后可能與腫瘤直徑有關(guān)，而與腫塊數(shù)目無關(guān)。

1.5 遠處轉(zhuǎn)移

發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的PTC 患者的預(yù)后較差。研究顯示，1%～4%的分化型甲狀腺癌患者就診時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，此外，還有7%～23%的患者在隨訪過程中發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移。骨和肺是常見的轉(zhuǎn)移部位，腦、肝和皮下等處的轉(zhuǎn)移也有報道。分化型甲狀腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為2.3%～12.7%，其10年生存率僅為13%～21%；肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為3%～6%，其10 年生存率為60%～85%。此外，有研究表明，確診早期即發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后好于隨訪過程中發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者。

1.6 病理亞型

病理亞型是PTC 患者預(yù)后的危險因素。2017年，WHO 的腫瘤分型（第四版）將PTC 分為15 種亞型，其中高風(fēng)險亞型包括高細胞亞型、鞋釘樣亞型、實性/梁狀亞型、彌漫硬化亞型和嗜酸細胞亞型。Shi 等的研究發(fā)現(xiàn)，高細胞亞型PTC 患者的復(fù)發(fā)率和病死率為分別27.3%和6.7%，明顯高于經(jīng)典型PTC 患者的16.1%和2.5%。嗜酸細胞亞型PTC 患者的復(fù)發(fā)率和病死率相較經(jīng)典型也明顯更高。鞋釘樣亞型PTC是一種中等分化的PTC，一項Meta分析結(jié)果顯示，鞋釘樣亞型PTC 患者的復(fù)發(fā)率高達36%，遠處轉(zhuǎn)移率為23%，病死率為10%。相較于經(jīng)典型PTC，實性/梁狀亞型PTC 患者的遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，病死率為10%。彌漫硬化亞型PTC 的腺外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）和高分期的發(fā)生率明顯更高，但對患者生存的影響尚未明確。

1.7 ETE

ETE 是PTC 患者預(yù)后的重要影響因素。根據(jù)ETE 的診斷方式，ETE 分為鏡下ETE 和肉眼ETE。單純的鏡下ETE 對PTC 患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移沒有明顯影響。研究表明，術(shù)中發(fā)現(xiàn)的肉眼ETE 患者的復(fù)發(fā)率明顯高于單純鏡下ETE 和無ETE 患者。根據(jù)ETE 的程度不同，ETE 還可分為小范圍ETE和廣泛ETE，前者指腫瘤只侵犯帶狀肌和腺體周圍軟組織，后者指腫瘤侵犯皮下軟組織、喉、氣管、食管和喉返神經(jīng)。與不伴隨ETE 的患者相比，伴隨廣泛ETE 患者的病死率和復(fù)發(fā)率明顯上升。小范圍ETE 對PTC 患者預(yù)后的影響目前仍有一定爭議。Youngwirth 等的研究發(fā)現(xiàn)，相比于無ETE 患者，即使伴隨小范圍ETE 也會降低患者的生存率；但也有研究發(fā)現(xiàn)，小范圍ETE 與鏡下ETE 和無ETE 患者的預(yù)后沒有明顯區(qū)別。

1.8 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況可影響PTC 患者的預(yù)后。早期研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與PTC 患者的復(fù)發(fā)和病死無明顯相關(guān)性，但近年來的研究表明，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，總生存率更低，這可能是因為不同的研究對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的定義不同。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后的影響與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、轉(zhuǎn)移灶大小和結(jié)外侵犯（extranodal extension，ENE）有關(guān)。

多項研究表明，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目越多，患者的預(yù)后越差。Lee 等回顧性分析3305 例接受甲狀腺手術(shù)的PTC 患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為0～1 枚、2～5 枚和﹥5 枚患者的10 年腫瘤特異性生存率分別為98.6%、97.8%和95.5%（

P

=0.053），10 年無復(fù)發(fā)生存率分別為95.3%、87.1%和72.6%（

P

﹤0.01）。Adam 等回顧性分析6.9 萬例PTC 患者的預(yù)后資料發(fā)現(xiàn)，患者死亡風(fēng)險隨轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目增加而上升，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)﹥6 枚后，患者的死亡風(fēng)險不再顯著上升。

Ito 等的研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小﹥3 cm會顯著降低PTC 患者的生存率，美國甲狀腺協(xié)會提出的風(fēng)險分層系統(tǒng)，也將3 cm 作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小的切點值。一項研究將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小視為連續(xù)變量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的總生存率和腫瘤特異性生存率均隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶大小的增加而下降。

多數(shù)病理學(xué)家認(rèn)為，腫瘤侵犯淋巴結(jié)周圍的脂肪組織即為ENE，ENE 的其他表現(xiàn)包括周圍神經(jīng)侵犯、骨骼肌侵犯和淋巴結(jié)周圍粘連。盡管診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，但目前研究顯示，ENE 與PTC 患者的預(yù)后密切相關(guān)。Ito 等的研究發(fā)現(xiàn)，ENE 是影響PTC 患者生存的獨立預(yù)后因素。Wu 等的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，合并ENE 患者的10 年腫瘤特異性生存率為73%，而不合并ENE 患者的10 年腫瘤特異性生存率高達99%。

2 分子特征

2.1 B 型Raf 激酶（B-type raf kinase，BRAF）基因

BRAF

基因位于人類7 號染色體，編碼迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可以激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路。PTC 中

BRAF

基因最常見的突變是V600E 突變，發(fā)生率約為45%。Xing 等的一項多中心研究提示，

BRAF

V600E 突變的PTC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ETE 的風(fēng)險更高，復(fù)發(fā)率也明顯高于

BRAF

野生型患者（25%

vs

9%）。一項多中心研究選取955 例單發(fā)腺內(nèi)PTC（單發(fā)灶、無遠處轉(zhuǎn)移、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不伴有ETE）和406例單發(fā)腺外PTC（單發(fā)灶、無遠處轉(zhuǎn)移、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或ETE）患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，

BRAF

V600E 突變的單發(fā)腺內(nèi)PTC 患者的復(fù)發(fā)率明顯高于

BRAF

野生型患者（8.1%

vs

2.2%）；腫瘤直徑為2～4 cm 的PTC 患者中，

BRAF

V600E 突變的單發(fā)腺內(nèi)PTC 患者的復(fù)發(fā)率與同分期的單發(fā)腺外PTC患者接近。

2.2 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因

TERT

基因位于人類5 號染色體，其啟動子區(qū)域的突變（主要是C228T 或C250T）會促進端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達，進而延長端粒，增加細胞分裂次數(shù)，發(fā)揮抑制細胞凋亡的作用。PTC 患者

TERT

基因突變的發(fā)生率為9.1%～25.5%。有研究表明，

TERT

基因突變與PTC 的侵襲性有關(guān)，如遠處轉(zhuǎn)移、ETE 和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。與野生型PTC 患者相比，

TERT

基因突變患者的復(fù)發(fā)率和病死率更高。研究顯示，同時存在

BRAF

V600E 突變和

TERT

基因突變的PTC 患者的比例為5%～8%，

BRAF

V600E突變和

TERT

基因突變對PTC 患者預(yù)后的不良影響有協(xié)同作用。

2.3 其他分子

存在

RAS

基因突變的PTC 多為濾泡亞型，此外，在甲狀腺濾泡狀癌和甲狀腺濾泡腺瘤中

RAS

基因突變亦有報導(dǎo)。因此，

RAS

基因突變可能是濾泡亞型PTC 和甲狀腺濾泡狀癌的癌前病變，其對于患者的預(yù)后價值仍有待進一步研究。發(fā)生轉(zhuǎn)染重排（rearranged during transfection，RET）的PTC 患者多為兒童或存在輻射暴露史，其中

RET/PTC1

重排常發(fā)生于經(jīng)典型PTC，而

RET/PTC3

重排在實性/梁狀亞型PTC 中更為多見。盡管有研究提示，

RET/PTC3

重排可能會增加PTC 的侵襲性，而

RET/PTC1

重排的作用與之相反，但

RET/PTC

重排對PTC 患者預(yù)后的影響目前仍有較大爭議。

3 小結(jié)與展望

盡管PTC 惡性程度較低，整體預(yù)后較好，但對于高齡、腫瘤較大、伴ETE、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、

BRAF

基因突變和

TERT

基因突變的PTC 患者，仍需要警惕其復(fù)發(fā)、進展甚至死亡風(fēng)險。臨床工作中應(yīng)綜合評估患者的病情，針對性地制訂合理的治療方案，進而改善患者的預(yù)后。