血清腫瘤標志物與肺癌病理類型的相關(guān)性研究△

呂祥瑞，皇甫娟，王孟麗，趙云龍

焦作市人民醫(yī)院1 病理科，2 腫瘤內(nèi)科，河南 焦作454002 3焦作市第二人民醫(yī)院病理科，河南 焦作4540010

肺癌是臨床中常見的一種呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率均居全部惡性腫瘤首位。依據(jù)病理分型，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2015 年將肺癌劃分為小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩種類型。SCLC 在臨床上較為少見，約占全部肺癌的14%。雖然SCLC 較為少見，但其惡性程度通常高于NSCLC，且侵襲性強、易發(fā)生早期遠處轉(zhuǎn)移，病情進展十分迅速，臨床病死率高。SCLC 與NSCLC 的病情進展過程差異較大，臨床治療方案、復(fù)發(fā)及預(yù)后等不盡相同。因此盡早明確SCLC 與NSCLC 分型對于后續(xù)治療極其重要。病理活檢是區(qū)分SCLC 與NSCLC 的金標準，但肺癌組織取材困難，且活檢屬于有創(chuàng)性檢查，難以作為常規(guī)檢查手段應(yīng)用于臨床。腫瘤標志物檢測屬于無創(chuàng)性檢查，在肺癌的診斷及臨床分型中發(fā)揮重要的輔助作用。目前臨床上肺癌相關(guān)的血清腫瘤標志物主要包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP）、細胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）等。其中CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC-Ag 是美國臨床生化科學院（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）與歐洲腫瘤標志物專家組（European Group on Tumor Marker，EGTM）推薦使用的肺癌血清腫瘤標志物。NSE、ProGRP 是診斷SCLC與NSCLC 的重要 標志物，CEA、SCC-Ag 與CYFRA21-1 的異常高表達則提示NSLCL 的可能。明確相關(guān)血清腫瘤標志物水平與NSLCL 及其亞型的相關(guān)性，能夠為肺癌的早期診斷、病理分型、臨床分期、療效評估以及預(yù)后預(yù)測等提供重要參考。目前關(guān)于血清腫瘤標志物對不同亞型NSLCL診斷價值的研究較多，而對于NSCLC 與SCLC 分型的研究相對較少。本研究探討了血清腫瘤標志物水平與肺癌病理類型的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年6 月至2020 年5 月焦作市人民醫(yī)院收治的肺癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》中肺癌的診斷標準；②經(jīng)手術(shù)、CT 引導下穿刺活檢或支氣管鏡檢查確診為肺癌；③臨床資料完整。排除標準：①病理檢查未能確診或未能明確分型；②合并其他惡性腫瘤；③處于心腦血管不良事件急性期；④處于其他手術(shù)、外傷后14 天內(nèi)；⑤處于感染性疾病急性期。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入143 例患者。根據(jù)病理類型將患者分為SCLC組（

n

=19）和NSCLC 組（

n

=124）。SCLC 組中男13例，女6 例；年齡31～73 歲，平均（49.63±5.37）歲。NSCLC 組中男81 例，女43 例；年齡33～75 歲，平均（50.03±6.02）歲；腺癌89 例，鱗狀細胞癌癌35 例。NSCLC 組和SCLC 組患者的性別和年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 檢查方法

于患者入院確診后治療前，采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，取得血清，于-20 ℃條件下儲存待檢。血清樣本復(fù)融后2 h內(nèi)完成腫瘤標志物（NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag）檢測，采用全自動電化學發(fā)光儀與其配套的電化學發(fā)光試劑盒進行檢測。陽性標準：NSE ﹥16.30 ng/ml，ProGRP ﹥50.00 ng/ml，CYFRA21-1﹥2.08 ng/ml，CEA﹥5.00 ng/ml，SCCAg﹥1.50 ng/ml。

1.3 觀察指標

比較治療前SCLC 組和NSCLC 組患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag 水平，比較治療前NSCLC 組中腺癌和鱗狀細胞癌患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag 水平，分析各血清腫瘤標志物對SCLC 與NSCLC 及NSCLC 分型的診斷價值，分析各血清腫瘤標志物與肺癌病理類型的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 SCLC 組和NSCLC 組患者血清腫瘤標志物水平的比較

NSCLC 組患者的血清NSE、ProGRP 水平均明顯低于SCLC 組患者，血清CYFRA21-1、SCC-Ag 水平均明顯高于SCLC 組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.01）；NSCLC 組和SCLC 組患者的血清CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。（表1）

表1 SCLC 組和NSCLC 組患者血清腫瘤標志物水平的比較（ng/ml ）

2.2 NSCLC 組中腺癌和鱗狀細胞癌患者血清腫瘤標志物水平的比較

NSCLC 組中腺癌患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA 水平均明顯高于鱗狀細胞癌患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.01）；NSCLC 組中腺癌和鱗狀細胞癌患者的血清SCC-Ag 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。（表2）

表2 NSCLC組中腺癌和鱗狀細胞癌患者血清腫瘤標志物水平的比較（ng/ml ）

2.3 診斷價值分析

對于NSCLC 與SCLC 分型，NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag 具有中等診斷價值（

P

﹤0.01），ProGRP 具有較高診斷價值（

P

﹤0.01）；對于NSCLC 中腺癌和鱗狀細胞癌分型，CYFRA21-1、CEA 具有較高診斷價值（

P

﹤0.01），NSE 具有中等診斷價值（

P

﹤0.01），ProGRP 具有較低診斷價值（

P

﹤0.01）。（圖1、圖2、表3、表4、）

表3 各血清腫瘤標志物對NSCLC 與SCLC 分型的診斷價值

表4 各血清腫瘤標志物對NSCLC 中腺癌和鱗狀細胞癌分型的診斷價值

圖1 各血清腫瘤標志物診斷SCLC和NSCLC的ROC曲線

圖2 各血清腫瘤標志物診斷NSCLC中腺癌和鱗狀細胞癌的ROC曲線

2.4 相關(guān)性分析

將SCLC 賦值為1，NSCLC 腺癌亞型賦值為2，NSCLC 鱗狀細胞癌亞型賦值為3，血清腫瘤標志物ProGRP 與肺癌病理類型高度相關(guān)（

r

=-0.848，

P

﹤0.05），NSE 與肺癌病理類型中度相關(guān)（

r

=-0.755，

P

﹤0.05），CYFRA21-1 與肺癌病理類型低度相關(guān)（

r

=-0.313，

P

﹤0.05）。

3 討論

近年來中國肺癌的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢。由于肺癌早期多無典型表現(xiàn)，易與呼吸系統(tǒng)其他良性疾病混淆，因此多數(shù)患者確診時病情已進展至中晚期，失去了最佳治療時機，甚至已發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，導致預(yù)后不良。肺癌患者的5 年生存率較低，對患者的健康與生命安全均造成嚴重威脅。根據(jù)病理類型，肺癌可分為SCLC 與NSCLC 兩種，NSCLC 中以腺癌與鱗狀細胞癌較為多見。SCLC 進展迅速、惡性程度高，與NSCLC 的治療具有較大差異，因此盡早診斷、分型對于肺癌治療方案的制訂具有重要意義。雖然病理活檢是肺癌分型的金標準，但因其取材難度高，且屬于有創(chuàng)性檢查而難以作為常用方法應(yīng)用于臨床。

血清標志物檢測通過外周靜脈血離心處理后即可取材，屬于無創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用范圍廣泛，在肺癌的診斷、分型、療效與預(yù)后評估等領(lǐng)域均具有較大的應(yīng)用價值。血清腫瘤標志物是人體應(yīng)對惡性腫瘤免疫及相關(guān)反應(yīng)形成的產(chǎn)物。腫瘤標志物主要由惡性腫瘤細胞直接或間接產(chǎn)生，廣泛存在于惡性腫瘤患者的細胞組織、體液與血液中。檢測腫瘤標志物水平可為肺癌的診斷、分型提供參考。ProGRP 可用于SCLC 與NSCLC 的鑒別診斷，ProGRP 能夠促進胃泌素釋放，ProGRP 是胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前體結(jié)構(gòu)，廣泛分布于肺、腦、非胃竇組織、神經(jīng)纖維等細胞中，在血清中的表達水平穩(wěn)定。NSE 多分布于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一項特異性標志物。SCLC 屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，能夠產(chǎn)生NSE，因此NSE 出現(xiàn)異常高表達時多提示SCLC 的存在。CYFRA21-1 是細胞角蛋白19 的可溶性片段，分布于肺癌、食管癌等上皮源性腫瘤細胞的細胞質(zhì)中。蛋白酶激活后可促進細胞角蛋白降解，致使其以片段形式釋放入血，因此血清中CYFRA21-1 的異常高表達可作為肺癌診斷與分型的一種靈敏度較高的腫瘤標志物。

本研究結(jié)果表明，NSCLC 組患者的血清NSE、ProGRP 水平均明顯低于SCLC 組患者，血清CYFRA21-1、SCC-Ag 水平均明顯高于SCLC 組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

﹤0.01），提示血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、SCC-Ag 可作為NSCLC 和SCLC 分型的參考指標。NSCLC 組和SCLC 組患者的血清CEA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05），提示CEA 對于NSCLC 和SCLC 的分型不具備參考價值。NSCLC 組中腺癌患者的血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA 水平均明顯高于鱗狀細胞癌患者（

P

﹤0.01）；NSCLC 組中腺癌和鱗狀細胞癌患者的血清SCC-Ag 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

﹥0.05）。提示NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA 出現(xiàn)異常升高表達可作為NSCLC 中腺癌與鱗狀細胞癌鑒別診斷的依據(jù)。NSE、ProGRP、CYFRA21-1、SCC-Ag 對于NSCLC 與SCLC 分型均具有診斷價值，NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag具有中等診斷價值（

P

﹤0.01），ProGRP 具有較高診斷價值（

P

﹤0.01）。提示ProGRP、NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag均可作為NSCLC 與SCLC 分型診斷的血清腫瘤標志物，其中ProGRP 的診斷價值最高，臨床分型中可以ProGRP 水平為主聯(lián)合其他3 項血清腫瘤標志物對NSCLC 與SCLC 分型做出準確判斷。對于NSCLC 中腺癌和鱗狀細胞癌分型，CYFRA21-1、CEA 具有較高診斷價值，NSE 具有中等診斷價值，ProGRP 具有較低診斷價值。提示在NSCLC 的腺癌與鱗狀細胞癌分型中，可將CYFRA21-1、CEA 作為主要標志物聯(lián)合NSE、ProGRP 為NSCLC 的病理分型提供依據(jù)。而血清中ProGRP 水平對于NSCLC 病理分型的價值有限，難以作為獨立的血清腫瘤標志物應(yīng)用于臨床。經(jīng)相關(guān)性分析可知，血清腫瘤標志物ProGRP 與肺癌病理類型具有高度相關(guān)性，NSE、CYFRA21-1 與肺癌病理類型分別具有中度和低度相關(guān)性，提示ProGRP 水平可為肺癌的病理類型診斷提供參考。

綜上所述，血清腫瘤標志物NSE、ProGRP、CYFRA21-1 與肺癌病理類型具有明確相關(guān)性。ProGRP對NSCLC具有較高診斷價值，CYFRA21-1、CEA 對于NSCLC 中腺癌和鱗狀細胞癌分型具有較高診斷價值，血清腫瘤標志物可作為肺癌病理類型的輔助診斷方法應(yīng)用于臨床。但在具體臨床應(yīng)用中應(yīng)充分考慮各種血清腫瘤標志物的具體特征，同時注意聯(lián)合其他血清腫瘤標志物以提高病理分型診斷的準確性。