乙狀結腸神經內分泌癌混合腺癌伴腸穿孔1例

李冬琳，孫瑩月，史夢軍，管忠安

(1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東 濟南 250000；2.山東中醫藥大學附屬醫院肛腸科，山東 濟南 250000)

1 臨床資料

患者男，67歲，因“腹痛兩小時”于2020年9月4日入院。查體：神志清楚，痛苦貌，全身淺表淋巴結未觸及腫大及壓痛。兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心前區無隆起，心尖搏動規則，未觸及震顫，腹部平坦，腹肌緊張，全腹部壓痛明顯，伴有反跳痛，未觸及腹部包塊，肝脾肋下未觸及，移動性濁音弱陽性，腸鳴音減弱2-3次/分。輔助檢查：胸部、全腹部CT：1.腹腔游離氣體，考慮消化道穿孔(破口位于右中腹空腸薄層TM300可能)。2.右中腹空腸及乙狀結腸局部管壁增厚。3.左腎結石。4.盆腔少量積液。5.兩肺紋理增多。心電圖示竇性心律。近段時間便秘史，已有兩周未解大便。診療經過：入院后加強護理，監測生命體征，完善相關檢查，血細胞分析(儀器法)白細胞7.35×109/L，中性粒細胞比率71.9%↑腎功能電解質無明顯異常，超敏C反應蛋白0.81mg/L，男性腫瘤篩查(6項)癌胚抗原9.85ng/mL↑，甲胎蛋白4.31IU/mL，糖類抗原19-9 15.30kU/L，神經元特異烯醇化酶14.10ug/L，總前列腺特異抗原3.55ng/mL，游離前列腺特異抗原0.42ng/mL，排除禁忌，于當天急診全麻下行腹腔鏡下腹腔探查。術中所見：乙狀結腸下段可見一壞死性腫瘤，大小約3cm，腫瘤侵犯漿膜層，腸系膜淋巴結、腸壁神經和脈管均見腫瘤侵犯，近端腸管穿孔并有腸粘連癥狀。行乙狀結腸腫瘤切除術+降結腸腹壁造口術+腸粘連松解術。術后予抗感染、營養補液、化痰治療，加強切口換藥，術后病理示乙狀結腸：混合性腺神經內分泌癌伴腫瘤壞死，部分區域見神經內分泌腫瘤(NETG3)，癌腫呈潰瘍型，大小4cm×3cm×1.5cm，癌組織侵犯漿膜層，腸壁神經見癌侵犯，脈管內見瘤栓形成，上下切緣未見癌侵犯，腸系膜淋巴結(5/7)見癌轉移，另見近端腸管擴張伴穿孔。(pT4N2aMx)，免疫組化：腫瘤細胞：MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，Her-2(-)，p53(+)，survivin (+)，CgA (灶性+)，Syn (+)；Ki67(50%+)，NET區域35%，NEC區域50%，CD56(—)，CD31、D2-40(顯示脈管侵犯)，彈力纖維染色顯示漿膜連續性中斷。會診病理診斷報告單示:組織學類型：混合性神經內分泌腫瘤和非神經內分泌癌：神經內分泌腫瘤成分約占15%，非神經內分泌成分(腺癌)，約占75%。組織學分級：神經內分泌腫瘤為G3；非神經內分泌腫瘤為中分化腺癌。腫瘤浸潤深度：臟層腹膜；近端與遠端切緣均呈陰性；脈管侵犯：陽性；腸壁內大血管侵犯：陽性；腸壁外大血管侵犯：無法確定。神經周圍侵犯：陰性。腫瘤出芽(計數0.785mm2的熱點區)：低；病理分期(pTNM，AJCC8版)：T4a，N2a，M0)。現患者術后恢復可，切口大部分愈合，局部紅腫，少量滲液。飲食睡眠可，小便如常。腹平軟，無明顯壓痛及反跳痛，造口血運可，已排氣排便。患者于2020年9月26日出院。隨訪：術后隨訪3個月，患者一般情況可，因其拒絕放化療，暫未行治療。

病理學檢查結果

CT報告結果

2 討論

NEN的確切發病原因尚不明確，但已證實其與遺傳因素有關，存在基因突變或缺失。一些臨床疾病如：多發性內分泌腫瘤1型、神經纖維瘤病1型、希佩爾-林道綜合征、慢性萎縮性胃炎、和惡性貧血等疾病都可發展為誘因[2]。

早期診斷較為困難，尤其是當腫瘤中同時包含神經內分泌和腺癌成分且前者為非功能性時，患者無特異性表現，極易被漏診為腺癌。李志彬等[3]曾報道過35例胃混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤患者，其中有高達91.4%被漏診為低分化腺癌。其最終診斷要依靠病理學檢查，因此免疫組化在診斷中尤為重要。嗜鉻素A(CgA)是最具敏感性、特異性的指標，其與突觸素Syn被《腫瘤病理學診斷規范》(2017年版)[4]定為NEN必須檢測指標。神經細胞黏附分子CD56、神經元特異性烯醇化酶NSE可作為輔助標記。聯合檢測可提高檢出率。CT、MRI、生長抑素受體顯像聯合可提高其定位精確度。核分裂象數或腫瘤細胞增殖指數(Ki67)大小可判定其分期。本例中Ki67為50%(+)，為G3期。

NEN目前無統一治療標準。其需要在個體化基礎上進行綜合性治療。主要療法包括根治性手術、抗癌藥物治療、放化療、基因療法和靶向治療等。本例患者在入院時已經出現腸穿孔，故立即給予手術治療，后發現已有淋巴結轉移，故術后還需結合其他療法。此時出現淋巴結轉移但尚未有遠處轉移證據，應在行根治性手術基礎上優先選擇FOLFOX或CapeOx作為基礎化療。若術后轉移復發，可予拓撲替康放療。[5]腫瘤既有腺癌成分，又包含低分化NEN，故在治療腺癌基礎上，還應采取針對NEN的靶向治療。此外，生長抑素類似物如奧曲肽、蘭瑞肽及索馬杜林等，對于晚期分化較好的胃腸胰神經內分泌腫瘤有一定治療效果。[6]其可有效降低腺苷酸環化酶活性并調整Ca離子通路而起到抗分泌和抑制NET腫瘤生長作用[7]。

結直腸NEN起病隱匿，缺乏特異性表現，早期癥狀往往得不到重視，確診時，常已出現淋巴結甚至臟器轉移，故臨床預后總體不佳。分化差的G3期患者平均生存期約在10個月左右；分化較好的G1，G2期患者平均生存期約在3-20年不等[8,9]。由于缺乏大樣本研究，混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤尚未形成成熟的診治體系，但相信隨著越來越多相關病例的報道，其在將來會更加完善。