輸血急性不良反應(yīng)1例

李充沛，鄭祥德，蘭清，田川

(達(dá)州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 達(dá)州 635000)

0 引言

重癥醫(yī)學(xué)科患者往往存在多個系統(tǒng)，多個臟器的功能障礙，血液相關(guān)檢查也常提示多個指標(biāo)異常；面對貧血、血小板減少、凝血功能紊亂等，輸入血液制品往往是最快速有效的方案之一。然而由于血液的復(fù)雜性、多樣性和輸血的潛在危險性導(dǎo)致輸血傳播性疾病和輸血不良反應(yīng)時常發(fā)生。我國的一項針對三甲醫(yī)院輸血不良反應(yīng)的調(diào)查顯示：輸注血液制品輸血不良反應(yīng)總發(fā)生率為0.58%[1]，與國外同類研究報告的發(fā)生率相近[2-4]。形式嚴(yán)峻，輸血安全已成為全球共同關(guān)注的焦點。本文就1例顱內(nèi)腫瘤術(shù)后患者輸血發(fā)生急性不良反應(yīng)的診治過程進(jìn)行回顧性分析，以引起臨床工作者的重視，對輸血不良反應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早診斷，及時合理處理。

1 病歷簡介

發(fā)病經(jīng)過：患者，中年女性，45歲，因“跌倒后頭痛1+天”入院，行頭顱磁共振發(fā)現(xiàn)腦膜瘤。入院后行顱內(nèi)占位病變切除術(shù)，術(shù)后送ICU監(jiān)護(hù)治療。術(shù)后血常規(guī)、血生化未見異常，凝血功能有異常，給予輸入血漿對癥，A型RHD (+)血漿400mL。輸入血漿后1.5h出現(xiàn)呼吸窘迫，雙肺可聞及大量散在濕性啰音，氣道涌出大量淡黃色水樣痰液，同時伴有四肢厥冷。臨床表現(xiàn)：T 36.0℃，R 30次/分，SPO289%，氧合 指 數(shù)41mmHg；血 氣 分 析：PH：7.308，PCO2：45.5mmHg，PO2：41mmHg，BE：-4mmol/L。給 予 有 創(chuàng) 血 壓 監(jiān) 測，BP 72/60mmHg，HR 123次/分，CVP為5cmH2O。胸 片 提 示：雙肺散在斑片浸潤影。病情加重后查血主要發(fā)現(xiàn)：WBC：43.8×109/L，CREA 91.7μmol/L，LAC 15.72mmol/L，BNP 320pg/mL。處理措施：給予氣管插管接呼吸機(jī)支持呼吸(小潮氣量高PEEP)，血管活性藥物支持血壓，利尿強(qiáng)心，補(bǔ)充人血白蛋白，烏司他丁抗炎，靜脈使用甲強(qiáng)龍等對癥搶救治療措施。經(jīng)歷4h處理，液體輸入180mL，尿量1230mL，氣道分泌物約130mL (淡黃色水樣痰液)。臨床困惑：液體負(fù)平衡策略患者病情并未好轉(zhuǎn)，氧合指數(shù)無改善，血壓持續(xù)下降，血乳酸進(jìn)行性升高。治療調(diào)整：分析討論后給予擴(kuò)容補(bǔ)液，液體正平衡后，患者血壓較前好轉(zhuǎn)，LAC降至7.09mmol/L，CVP升至15cmH2O；床旁心臟彩超提示：左室舒張功能減低，下腔靜脈直徑14mm。新的情況：循環(huán)似乎有所好轉(zhuǎn)，但患者仍呼吸窘迫，氧合指數(shù)無改善，雙肺大量散在濕性啰音，氣道分泌物仍源源不斷，血肌酐升高CREA 236μmol/L，尿量進(jìn)行性減少，出現(xiàn)肝功能損害ALT 122U/L，血小板下降 64×109/L，凝血功能紊亂?；颊卟∏闊o實質(zhì)性改善，臟器衰竭進(jìn)行性加重。與患者家屬溝通擬行CRRT治療，PICCO監(jiān)測，家屬考慮經(jīng)濟(jì)難以承受選擇自動出院；電話回訪家屬被告知患者回家途中死亡。

2 分析討論

該患者既往無心肺基礎(chǔ)病史，此次手術(shù)術(shù)后生命體征平穩(wěn)，未訴頭痛，無煩躁不安，無惡心嘔吐，顱骨骨窗區(qū)皮瓣張力不高，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征，不支持神經(jīng)源性肺水腫。除凝血功能外各項查血指標(biāo)無明顯異常，病情加重發(fā)生在輸血漿后1.5h，因此高度懷疑輸血急性不良反應(yīng)發(fā)生。目前有關(guān)輸血不良反應(yīng)的分類較多，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我國的《臨床輸血反應(yīng)分類與分級》尚在立項階段[5]。該患者輸血急性不良反應(yīng)可參考《臨床輸血學(xué)檢驗(第 3 版) (衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材)。輸血急性不良反應(yīng)分為免疫反應(yīng)和非免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)分為：發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、TRALI、白細(xì)胞輸注無效、血小板輸注無效；非免疫反應(yīng)分為：細(xì)菌污染、TACO、空氣栓塞、低體溫、出血傾向、枸櫞酸中毒、電解質(zhì)紊亂、非免疫性溶血、肺微血管栓塞。

病情加重主要表現(xiàn)：回顧病情演變發(fā)現(xiàn)：發(fā)生輸血不良反應(yīng)屬于急性反應(yīng)，且患者無心衰，無發(fā)熱，無皮疹，無尿液異常，綜合考慮高度懷疑TRALI或者TACO。美國FDA的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在輸血不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡中，TRALI和TACO占到了62%[6]。該患者病情變化后CVP，BNP，心臟超聲等均未提示循環(huán)過負(fù)荷(TACO)表現(xiàn)，且早期限液，利尿患者臨床反應(yīng)極差，病情持續(xù)惡化，因此考慮TRALI。輸血相關(guān)性急性肺損傷(transfusion-related acute lung in-jury，TRALI)是指在輸血過程中或輸血后6h內(nèi)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，以急性缺氧和非心源性肺水腫為主要特點。

注：①輸血漿前肺部正常；②輸血漿后雙肺，散在斑片浸潤影；③④纖支鏡吸出大量淡黃色水樣痰液。

部分臨床醫(yī)生和研究者對輸血不良反應(yīng)的種類、原因及預(yù)防處理的認(rèn)識程度較低[7]，且TRALI的診斷為排它性診斷，一旦發(fā)生TRALI往往容易漏診，誤診，喪失最佳救治時間。所以臨床醫(yī)師很有必要對TRALI的診斷，臨床表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制，臨床治療，防控策略進(jìn)行深入學(xué)習(xí)。

TRALI最早由Popovsky在1983年提出，美國國家心肺血液研究所專家組將TRALI定義為：在輸血過程中或輸血后6h內(nèi)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，以急性缺氧和非心源性肺水腫為主要特點，其臨床表現(xiàn)及治療手段與其它原因所致的急性呼吸窘迫綜合征基本相同，但發(fā)病機(jī)制、預(yù)后及致死率等卻大相徑庭。其臨床特點包括：①肺動脈壓≤18mmHg，或者無左房壓升高的臨床證據(jù)；②胸部X線正位片可見雙側(cè)肺浸潤；③PaO2與吸人氧濃度(FiO2)比值(PaO2/FiO2)≤300mmHg，或者SaO2≤90%；④癥狀發(fā)生在輸注血或血制品期間或輸注血或血制品之后的6 h內(nèi)。

2003 年加拿大共識會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]如下：①a.急性發(fā)作；b.低氧血癥(PaO2/FiO2<300)，或其他臨床條件下SaO2<90%；c.胸部 X 線檢查提示雙側(cè)肺浸潤；d.沒有循環(huán)超負(fù)荷的證據(jù)。②輸血前沒有急性肺損傷。③在輸血期間或輸血后6h內(nèi)發(fā)生。④與其他急性肺損傷危險因素沒有時間關(guān)系，如誤吸、肺炎、有毒物質(zhì)吸入、肺挫傷、溺水、嚴(yán)重膿毒癥、休克、多發(fā)傷、燒傷、急性胰腺炎、體外循環(huán)或藥物過量等。

但是TRALI的臨床特征是非典型的，它需要排除性診斷，由此提出“疑似 TRALI”(possible TRALI)[9]這一診斷，即滿足急性肺損傷(ALI)診斷標(biāo)準(zhǔn)、輸血前無 ALI、輸血過程中或輸血后6h內(nèi)出現(xiàn)ALI，有其他可導(dǎo)致ALI的危險因素并與ALI的發(fā)病存在時間關(guān)系。

在目前研究現(xiàn)狀下，對于TRALI的診斷尚無特異性實驗室檢測方法和“金標(biāo)準(zhǔn)”也只能依賴于病史采集、臨床表現(xiàn)與體征、相關(guān)的物理檢查和血氣分析以及自身的臨床經(jīng)驗等，進(jìn)行排除性診斷。因此，提高臨床對TRALI的重視程度，熟悉其臨床癥狀，是及時實施有效救治、降低TRALI發(fā)生率的有效途徑。

目前關(guān)于TRALI的病理生理機(jī)制多認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的病理過程，較為公認(rèn)的學(xué)說是 “抗原-抗體反應(yīng)學(xué)說”和“生物調(diào)節(jié)劑學(xué)說”。抗原-抗體反應(yīng)學(xué)說的核心內(nèi)容是供血者和接受輸血者血漿中相互有抗原、抗體存在，由此引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)并形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，使中性粒細(xì)胞向肺組織聚集并釋放出各種酶和細(xì)胞因子，如 TNF-α、過氧化物酶等，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷、通透性增加，最終導(dǎo)致肺水腫[10]。這是由于供血者血液成分中含抗人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyte antigen，HLA)一Ⅰ及一Ⅱ抗體，以及抗人類中性粒細(xì)胞抗原(human neutrophil antigen，HNA)抗體，可與受血者的中性粒細(xì)胞和(或)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生同種免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致TRALI[11]。然而有研究發(fā)現(xiàn)輸入含特異性白細(xì)胞抗體的血液成分后，只有少數(shù)受血者發(fā)生TRALI，大多數(shù)受血者并未發(fā)生TRALI[12-13]。有些患者輸入不含HLA或HNA抗體的血液成分，也可發(fā)生TRALI。這類TRALI稱為非免疫性TRALI或非抗體依賴性TRALI[12-13]。于是有人提出生物調(diào)節(jié)劑，即血液存儲過程中積聚的可溶性因子，如生物活性脂質(zhì)、CD40配體及各種細(xì)胞因子等，均可激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致非免疫性TRALI或非抗體依賴性TRALI的發(fā)生。上述2種學(xué)說中，任何一種都不足以解釋所有TRALI的發(fā)生機(jī)制。對于TRALI的發(fā)病過程，目前有人提出“二次打擊”學(xué)說。第1次打擊如手術(shù)、感染、創(chuàng)傷、大量輸血等，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，釋放細(xì)胞因子和表達(dá)黏附分子，吸引并黏附中性粒細(xì)胞。第2次打擊輸入了含有生物活性成分的血液制品，激活了活化的中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致氧自由基和蛋白酶釋放，損傷內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞，肺毛細(xì)血管通透性增加，造成肺水腫。但這個學(xué)說卻無法解釋非危重患者所發(fā)生的TRALI。因此，有學(xué)者提出一個補(bǔ)充機(jī)制，稱為“閾值模型”學(xué)說[14]，目的是融合抗體介導(dǎo)的TRALI與TRALI的“二次打擊”學(xué)說。該閾值模型分為兩類，低閾值：含白細(xì)胞抗體滴度較低的血液制品輸入危重患者，即可能發(fā)生TRALI；高閾值：相同血液制品輸人攜帶同源抗原的疾病嚴(yán)重程度較輕的受血者后，卻無TRALI發(fā)生。不管基于何種發(fā)病機(jī)制，目前的實驗室檢查是難以確定的。

由于TRALI的診斷是排除性的，臨床上需要與循環(huán)容量過負(fù)荷，心源性肺水腫，過敏反應(yīng)，污染所致敗血癥等相互鑒別。而較難鑒別，同時發(fā)病率也比較高的是TRALI和TACO，因此二者的鑒別尤為重要。TACO常發(fā)生于老弱病殘、心肺功能不全患者，輸血量過多，特別是血漿或全血輸入過多所致，循環(huán)超負(fù)荷常于輸血數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為呼吸窘迫，伴有呼吸急促、發(fā)紺。通常伴有心動過速，血壓升高和中心靜脈壓升高。二者的區(qū)別如表1[15]。

表1

TRALI的正確診斷是合理有效治療的第一步，鑒于目前的診治水平只能依賴于病史采集、臨床表現(xiàn)與體征、相關(guān)的物理檢查和血氣分析以及自身的臨床經(jīng)驗等進(jìn)行排除性診斷。一旦鎖定TRALI，應(yīng)立即停止輸血、加強(qiáng)保護(hù)各器官功能并給予對癥支持治療。TRALI往往出現(xiàn)低氧，常為首發(fā)癥狀；其治療措施可遵循ARDS的治療策略，一旦出現(xiàn)難以糾正的低氧即給予呼吸機(jī)支持呼吸，采取小潮氣量加高平臺壓策略，糾正低氧，保護(hù)肺組織。然而嚴(yán)重的TRALI往往又合并循環(huán)衰竭，多個臟器受損，有時候甚至是TRALI與TACO合并存在，這就對系統(tǒng)，臟器功能監(jiān)測，治療策略調(diào)整提出了很高的要求。這例患者早期輸血漿發(fā)生了TRALI，無循環(huán)容量過負(fù)荷臨床表現(xiàn)，限液策略下病情加重，后期通過擴(kuò)容補(bǔ)液循環(huán)衰竭有所好轉(zhuǎn)，但持續(xù)低氧難以糾正，我們試圖俯臥位通氣，但循環(huán)極不穩(wěn)定?；颊哧懤m(xù)出現(xiàn)多器官功能衰竭，包括心力衰竭，呼吸衰竭，腎衰竭，肝衰竭等?；仡櫜±偨Y(jié)發(fā)現(xiàn)在治療的過程中出現(xiàn)了相互矛盾的情況：擴(kuò)容有利循環(huán)卻加重低氧，限液有利氧合但加重休克。若一旦判定嚴(yán)重的TRALI，常規(guī)循環(huán)監(jiān)測手段有限，應(yīng)盡早給予PICCO監(jiān)測，CRRT治療，既可實時監(jiān)測循環(huán)、血管外肺水，又可清除炎性介質(zhì)、調(diào)節(jié)容量、臟器支持，從而達(dá)到較精準(zhǔn)的滴定式治療。但是一味對癥支持治療有時難以逆轉(zhuǎn)病情，即使患者最后存活，但I(xiàn)CU住院時間明顯延長，中途病情易反復(fù)，而且這種對癥支持治療方案難以重復(fù)。

因此鑒于治療上的困難，針對TRALI的防控顯得尤為重要。英國，德國，美國先后采取了TRALI的預(yù)防控制策略。由采供血機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)調(diào)查輸血不良反應(yīng)，并實施相應(yīng)策略，其中包括：避免采集有多次妊娠史女性獻(xiàn)血者的血漿或血漿含量高的血液制品，即使需采集，也應(yīng)于采集前進(jìn)行血液HLA抗體篩查。目前英國、荷蘭、美國等多個國家已經(jīng)實施血漿含量高的血液制品應(yīng)主要來源于男性獻(xiàn)血者，對采集有妊娠史女性獻(xiàn)血者血液時，應(yīng)篩查血液HLA抗體，以達(dá)到預(yù)防、控制TRALI的目的。目前，我國輸血不良反應(yīng)監(jiān)測體系尚不完善，仍未建立血液預(yù)警系統(tǒng)[16]。在我國，TRALI仍為被嚴(yán)重低估的輸血不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床高度重視。