慢性肝病患者發生肝性腦病的危險因素

張 春，謝 丹，米忠友，宋宗濤，龔必焱

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化失代償后，由于肝臟排毒能力下降或發生門腔分流導致血液中氨類物質升高而引起的一系列神經精神癥狀[1]。包括認知、精神和運動障礙，尤其是在注意力、視覺空間協調、執行功能和精神運動速度方面[2, 3]。我國HE最常見的病因是乙型肝炎肝硬化，HE具有預后差、致死率高、治療難度大等特點，雖然許多降低血氨神經毒性的藥物，如L-肉堿、牛磺酸、肌氨酸、n-乙酰半胱氨酸和α-硫辛酸補充劑等能在一定程度上減輕HE患者的癥狀[4-9]，但HE仍嚴重影響肝病患者的生存質量和生存時間[10]。40%的肝硬化患者可能發生HE[9]，但迄今為止，HE的發病機制尚不完全清楚，臨床治療仍難以取得滿意的效果[11]。本研究旨在探討慢性肝病患者發生HE的危險因素，為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2019年武警重慶總隊醫院急診收治的64例HE患者為研究對象，男51例(79.69%)，女13例(20.31%)。通過詢問或查看病歷的方式獲取相關的病史[11]。入選標準：(1)依據中華醫學會消化病學分會，中華醫學會肝病學分會2018年發布的《中國肝性腦病診治共識意見》診斷標準[12]，明確診斷為HE；(2)有明確的既往肝病史；(3)倫理審核批準。排除標準：(1)臨床資料不全者；(2)其他病因如肝膽惡性腫瘤、血液性疾病異常、電解質紊亂、嚴重感染等引起的精神異常。

1.2 研究方法 根據《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[13]，將HBsAg陽性且HBV DNA 檢測陽性定義為感染乙肝病毒(HBV)者，否則定義為未感染HBV者。將感染HBV者未按照指南服用抗HBV類藥物，或服用一段時間該類藥物未達到停藥標準而停藥者，或未按時按規律按合適劑量服用該藥物者，定義為感染HBV未規范抗病毒治療；按照指南服用抗HBV類藥物者定義為感染HBV規范抗病毒治療者。將患者首次明確診斷為肝炎或肝硬化的時間作為研究起點，將首次HE發作的時間作為研究終點，記錄起點到終點的時間，通過單因素和多因素分析，探討引發HE可能的獨立危險因素。

1.3 統計學處理 采用SPSS 24.0軟件，GraphPad 8.0繪制生存曲線。采用Kaplan-Meier法計算HE的發病率并繪制發病時間的生存曲線，并用Log-rank檢驗。使用Cox風險回歸模型對影響HE發病的危險因素進行單因素和多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 發病危險單因素分析 單因素分析表明，年齡(P<0.0001)、糖尿病(P=0.002)、肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治療(P<0.0001)、EGV(P<0.0001)、腹水(P=0.001)、脾大(P<0.0001)和血清ALT(P=0.001)與HE的發病具有統計學差異，其比值比(OR)分別為1.064、3.143、5.183、0.502、4.380、2.468、2.647、2.584(表1)。

表1 慢性肝病患者影響肝性腦病發病危險因素的單因素分析

2.2 發病危險多因素分析 在單因素分析的基礎上進一步進行多因素分析，年齡(P<0.0001)、肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治療(P<0.0001)、脾臟腫大(P=0.003)、EGV(P=0.024)及血清ALT(P<0.0001)是影響HE發病的獨立危險因素，其OR分別為1.066、7.979、5.838、2.722、1.986、2.940(表2)。

表2 慢性肝病患者影響肝性腦病發病危險因素的多因素分析

2.3 HE發病率及發病時間 64例HE患者最長發病時間為12.4年。1、3、5、10年總體發病率分別是14.06%、34.38%、42.19%和85.94%(圖1)。以55歲作為界值，將HE患者分為高齡組和低齡組，通過Kaplan-Meier法建立生存曲線，以進一步驗證年齡是HE發病的危險因素。與前部結果一致，高齡組較低齡組有更短的發病時間(P<0.0001，圖2)。與此類似，肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治療(P<0.0001)、脾臟腫大(P=0.001)、EGV(P<0.0001)及ALT(P=0.0006)均與前部分析結果一致。

圖1 64例肝性腦病患者首發肝臟疾病至首發肝性腦病總體發病時間曲線

圖2 慢性肝病患者年齡與肝性腦病發病率之間關系的生存曲線

3 討 論

HE是由嚴重肝損害、肝硬化和(或)門體分流引起的嚴重疾病，其臨床表現包括意識水平的波動，帕金森癥和小腦共濟失調。氨類物質的增加會促進中樞神經系統的腦氨代謝，增加谷氨酰胺的合成[14，15]，谷氨酰胺能提高血腦屏障的通透性，從而誘發腦水腫和一系列神經精神癥狀[16]。HE的發病預示著患者肝功能嚴重障礙，故HE預后較差，各種并發癥較多，臨床病死率較高[17, 18]。HE是重癥肝炎和肝硬化失代償后致死的主要原因，因此早期評估HE的發生對于提高慢性肝臟疾病患者的生存質量和生存時間具有重要意義。

本研究發現，年齡、肝硬化、HBV感染及治療、脾臟腫大、EGV和血清ALT是影響HE發生的獨立危險因素。年齡是HE發病的一個重要危險因素，尤其在老年患者中，年齡越大發生HE的概率越大[11]。HE是肝硬化的主要并發癥之一，是嚴重肝硬化失代償的結果[19]。肝硬化會導致肝功能障礙和門脈高壓，促使門腔分流，進而使大量氨類物質流入體循環，誘發HE[20]。HBV仍是我國肝硬化的主要病因[21]，HBV在肝細胞內通過宿主免疫反應導致肝臟疾病，免疫反應的強度對疾病進展至關重要[22]，因此抗病毒治療是防止肝病加重最基本的治療手段。從Kaplan-Meier生存曲線來看，HBV感染后規范的抗病毒治療與未感染HBV患者比較，HE的發病時間無明顯差異，但HBV感染后未得到規范抗病毒治療的患者HE發病時間將極大縮短。

脾臟腫大是門脈高壓的臨床表現之一[23]，門脈高壓進一步反映了肝功能障礙。脾臟腫大會導致脾功能亢進，使白細胞和淋巴細胞減少，影響整個機體的免疫能力，加重肝臟基礎疾病，從而促使HE的發生。EGV也是門脈高壓的臨床表現之一，EGV患者若發生食管胃底靜脈的破裂，大量血液涌入消化道，會增加消化道氨類物質的生成，加速HE的發生[24]。

綜上所述，本研究表明，年齡、肝硬化、HBV感染及治療、脾臟腫大、EGV和血清ALT可以作為潛在的預判肝病患者HE發作的臨床指標。但本研究有其局限性：(1)有相對完整臨床資料的HE病例只有64例，導致回顧性研究的樣本量少；(2)本研究只分析了HE患者在首次肝臟疾病發病時的基本情況，未采集到患者當時其他實驗室檢查指標；(3)本研究為單中心研究，肝病患者HE的發病時間和發病率易受本院患者疾病的輕重程度和本院醫療水平的影響。針對以上三個問題，下一步應聯合多家醫院，擴大樣本量，進一步驗證本研究所得出的結論，為臨床評估肝病患者發生HE，以及為臨床肝病患者制定精準醫學治療方案提供循證醫學支撐。