復方磺胺甲唑單藥或聯合卡泊芬凈治療耶氏肺孢子菌肺炎患者的療效與安全性分析

丁 玲，王玥媛，劉夢穎，李 慧，方 潔，姚屹瑾*

(1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重癥醫學科，上海 200025；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院電子科技大學附屬醫院藥學部/個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072；3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；4.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025)

耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP)是一種由耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii)感染引起的危及生命的機會性肺真菌感染，多發生于免疫功能低下患者[1-2]。近年來，由于采用高效逆轉錄病毒治療及常規PJP預防的開展，人免疫缺陷病毒(HIV)患者感染PJP的發生率及死亡率已明顯下降[3]。然而，隨著糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物的廣泛應用及造血干細胞、器官移植的開展，PJP在非HIV患者中的發病率卻顯著升高[4-5]，且不易診斷，病死率高達30%～50%[4]。復方磺胺甲唑(trimethoprim/sulfamethoxazole,TMP/SMZ)是治療PJP的首選用藥，治療效果明確，但臨床有少數療效不佳或無法耐受的情況。根據文獻報道，卡泊芬凈作為抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成的抗真菌藥，有望成為PJP聯合治療策略的一種藥物[6-7]。現對上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院2016年9月-2020年11月收治的36例非HIV合并PJP患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討TMP/SMZ單藥或聯合卡泊芬凈治療非HIV合并PJP患者的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧2016年9月-2020年11月本院收治的36例非HIV合并PJP患者的臨床資料，以TMP/SMZ單藥治療的12例患者作為對照組，以TMP/SMZ聯合卡泊芬凈治療的24例患者作為觀察組。

1.2 納入標準和排除標準 (1)納入標準：①宏基因組二代測序痰液、氣道抽吸物或肺泡灌洗液，檢出耶氏肺孢子菌和/或六胺銀染色檢出耶氏肺孢子菌包囊或滋養體；②伴有發熱、咳嗽、呼吸困難等PJP相關臨床癥狀；③胸部CT示雙肺彌漫性病變；④具有嚴重免疫功能低下病史(長期使用糖皮質激素、免疫抑制劑，接受化療、器官移植或造血干細胞移植等)；⑤應用TMP/SMZ單藥或TMP/SMZ聯合卡泊芬凈治療。(2)排除標準：①年齡≤18周歲；②HIV陽性患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④合并肝、腎功能障礙患者；⑤合并精神性疾病患者。

1.3 資料收集 收集36例非HIV合并PJP患者的臨床資料，包括人口學特征資料、基礎疾病、PJP發病前3個月內的免疫抑制情況、入院時臨床癥狀、實驗室檢查結果、機械通氣情況、影像學資料，PJP的治療方案、療程、藥品不良反應(adverse drug reactions,ADRs)發生情況及轉歸等。基于動脈血氧分壓(PaO2)對PJP做嚴重程度分級，PaO2>70 mm Hg為輕度，60 mm Hg≤PaO2≤70 mm Hg為中度，PaO2<60 mm Hg為重度。

1.4 觀察指標 評估兩組患者治療后的血氣指標，包括PaO2、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，血常規包括白細胞計數(WBC)、淋巴細胞計數(LYH)，CD4+T細胞計數、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平等。

1.5 療效及ADRs判定標準 療效判定標準：(1)治療陽性反應是臨床癥狀和體征好轉，影像學較治療前明顯好轉，治療后對氧需求下降[8]；(2)治療失敗是臨床癥狀無改善或加重，影像學惡化，低氧血癥。依據常見不良反應事件評分系統(CTCAE 5.0)[9]記錄不良反應事件，包括惡心、嘔吐、皮疹，丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、肌酐水平升高等。

2 結 果

2.1 基本情況 在成功入組的36例非HIV合并PJP患者中，中位年齡58.50(49.25,68.75)歲，男性患者18例(50.00%)，女性患者18例(50.00%)。常見的基礎疾病為自身免疫性疾病、血液系統腫瘤、實體腫瘤、器官移植及慢性腎病。所有患者在PJP發病前3個月內都存在免疫抑制情況，其中使用糖皮質激素的患者數量最多，其次為使用免疫抑制劑、接受化療以及接受放療。根據治療方案不同將患者分為兩組，以TMP/SMZ單藥治療的12例患者作為對照組，以TMP/SMZ聯合卡泊芬凈治療的24例患者作為觀察組。兩組患者在年齡、性別、基礎疾病及免疫抑制方面均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。患者的臨床資料見表1。

表1 非HIV合并PJP患者的基本資料Table 1 General medical data of non-HIV patients with PJP

2.2 兩組患者的臨床癥狀及輔助檢查 對照組患者入院時的臨床癥狀包括發熱11例(91.67%)，干咳8例(66.67%)，呼吸困難11例(91.67%)；觀察組患者入院時的臨床癥狀包括發熱20例(83.33%)，干咳14例(58.33%)，呼吸困難24例(100%)。影像學方面，對照組患者的胸部CT示間質浸潤有12例(100%)和磨玻璃影12例(100%)；觀察組患者的胸部CT示間質浸潤有23例(95.83%)和磨玻璃影19例(79.17%)。基于PaO2判斷PJP的嚴重程度，對照組有輕度10例(83.33%)，中度2例(16.67%)，有2例需進行機械通氣(16.67%)；觀察組有輕度12例(50.00%)，中度8例(33.33%)，重度3例(12.50%)，有10例需進行機械通氣(41.67%)。對照組有6例患者有并發癥，包括細菌性肺炎6例(50.00%)，肺曲霉病8例(22.22%)和菌血癥2例(5.56%)；觀察組有13例患者有并發癥，包括細菌性肺炎12例(50.00%)，肺曲霉病6例(25.00%)和菌血癥1例(4.17%)。兩組患者在臨床癥狀、影像學、并發癥、疾病嚴重程度等方面均無統計學差異(P>0.05)。

2.3 兩組患者臨床指標的對比 觀察組治療后PaO2的改善(即ΔPaO2)顯著優于對照組，組間差異有統計學意義(P=0.041)。兩組患者的PaCO2的改善(即ΔPCO2)、WBC、LYH、LDH均無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 非HIV合并PJP患者的臨床指標比較Table 2 Comparison of clinical indicators of the non-HIV patients with PJP

2.4 兩組患者的療效及預后 本研究中，卡泊芬凈為靜脈滴注，負荷劑量為70 mg/d，維持劑量為50 mg/d，TMP/SMZ為口服用藥，兩組患者的每日平均劑量(以SMZ計)無顯著性差異[(60.30±11.62) mg/dvs(54.80±19.89) mg/d]。抗PJP的療程為23(15.50,30.75) d，對照組和觀察組比較無統計學差異(P>0.05)。所有入組患者的治療陽性反應率為75.00%，其中對照組為91.67%，觀察組為66.67%，兩組間無統計學差異(P>0.05)。所有入組患者的全因死亡率為25.00%，對照組與觀察組之間無統計學差異(8.33%vs33.33%，P>0.05)。

2.5 兩組患者的ADRs發生情況比較 36例患者中，29例(80.56%)在治療過程中發生不同程度的ADRs，臨床表現為胃腸道反應6例(16.67%)，肝功能指標異常27例(75.00%)，腎功能指標異常7例(19.44%)。對照組發生ADRs 10例(83.33%)，臨床表現為胃腸道反應1例(8.33%)，ALT升高4例(33.33%),AST升高7例(58.33%)，DBIL升高1例(8.33%),肌酐升高1例(8.33%)。觀察組患者發生ADRs 19例(79.17%)，臨床表現為胃腸道反應5例(20.83%)，ALT升高10例(41.67%),AST升高16例(66.67%)，TBIL升高4例(16.67%)，DBIL升高3例(12.50%),肌酐升高6例(25.00%)。兩組患者的ADRs發生率無統計學差異(P>0.05)。

3 討 論

PJP是一種由肺孢子菌引起的間質性漿細胞性肺炎，是呼吸系統的機會性感染，好發于HIV及其他原因導致的免疫功能低下患者[9]。自身免疫性疾病、惡性腫瘤、造血干細胞及實體器官移植等免疫功能低下人群是臨床上常見的PJP易感人群。與HIV患者相比，非HIV的患者PJP起病更為隱匿，病程更急，病情更重，死亡率更高[4]。本研究中，36例非HIV的PJP患者經治療后27例好轉，9例死亡，全因死亡率為25.00%，因此正確的治療對非HIV的PJP患者的預后至關重要。

TMP/SMZ屬于磺胺類抗菌藥物，價格低廉，使用方便，是治療PJP的首選藥物。SMZ和TMP分別作用于肺孢子菌的二氫葉酸合成酶(DHPS)及二氫葉酸還原酶，兩者協同作用可雙重阻斷葉酸的合成，干擾微生物的蛋白質合成，從而抑制病原微生物的生長、繁殖。TMP治療成人和兒童的推薦劑量為15～20 mg/(kg·d)，口服或靜脈注射，3～4次/d，療程21 d。然而，很多患者在使用大劑量TMP/SMZ后發生ADRs，包括胃腸道反應(惡心、嘔吐)、皮疹、藥物熱、肝腎毒性、骨髓抑制等，不少患者因難以耐受ADRs而中斷治療。研究發現，DHPS編碼基因Thr55Ala和Pro57Ser發生突變，DHPS與磺胺類藥物結合異常，導致肺孢子菌對TMP/SMZ產生耐藥，從而影響臨床療效[10]。本研究中，TMP/SMZ單藥治療PJP的有效率達91.67%，高于文獻報道的有效率。36例患者中，有29例(80.55%)發生不同程度的ADRs，臨床表現為惡心、嘔吐、肝功能指標異常及腎功能指標異常。

卡泊芬凈屬棘白菌素類抗真菌藥物，可抑制真菌細胞壁中β-(1,3)-葡聚糖合成，從而破壞真菌細胞壁結構的完整性，改變真菌細胞內外的滲透壓，影響真菌細胞內外物質交換及信號傳導，使真菌正常生長受抑制，最終導致其裂解及死亡，從而發揮抗肺孢子菌作用[11]。卡泊芬凈與TMP/SMZ聯合使用，可能通過兩種不同作用機制，達到協同殺滅真菌的效果。動物實驗結果顯示，卡泊芬凈與TMP/SMZ療效相似，可降低耶氏肺孢子菌孢子負荷量并減輕大鼠肺水腫[13]，提高大鼠存活率。

近年來，棘白菌素在PJP治療中的作用成為研究熱點。但CUSHION等[13]的研究表明，棘白菌素類藥物僅對肺孢子菌的包囊有明顯降低負荷量的作用，對滋養體效果差，難以達到清除病原菌的效果，停藥后易復發，因此棘白菌素類藥物不應單獨用于PJP 的治療。另一方面，在棘白菌素聯合TMP/SMZ治療PJP的研究中，結論尚存在爭議。LU等[14]研究發現，棘白菌素聯合TMP/SMZ對罹患PJP的心臟移植受者療效顯著。另一項回顧性隊列研究表明，卡泊芬凈聯合TMP/SMZ作為一線治療可提高非HIV的PJP重癥患者的治療效果[15]。另一些研究則認為，棘白菌素聯合治療與單用TMP/SMZ相比沒有明顯優勢。KIM等[8]應用卡泊芬凈聯合TMP/SMZ挽救治療HIV合并重度PJP的6月齡患兒，治療52 d后死亡。KAMBOJ等[16]應用米卡芬凈聯合TMP/SMZ挽救治療1例廣泛肺孢子菌支氣管肺炎患者，43 d后以失敗告終。本研究中，與TMP/SMZ單藥治療相比，卡泊芬凈聯合TMP/SMZ治療的陽性反應率及全因死亡率均無統計學差異，表明TMP/SMZ單藥與聯合卡泊芬凈治療非HIV的PJP患者的療效無顯著性差異。同時，卡泊芬凈的治療費用遠高于TMP/SMZ，增加了患者的經濟負擔，聯合卡泊芬凈的治療獲益有待于藥物經濟學的研究。值得注意的是，卡泊芬凈聯合TMP/SMZ治療有助于改善非HIV的PJP患者的PaO2，對嚴重低氧血癥患者有一定的意義。

在ADRs方面，李愛新等[17]研究發現，卡泊芬凈聯合TMP/SMZ治療PJP后，β-(1,3)-葡聚糖、血清LDH及PaO2較TMP/SMZ單藥組顯著改善，骨髓抑制、肝腎功能方面的ADRs較單藥治療無明顯增加，提示卡泊芬凈治療PJP具有較好的安全性。本研究中，與單藥治療相比，聯合用藥的ADRs發生率略有降低,但差異無統計學意義。

此外，本研究也存在局限性。由于樣本量較小，檢驗效能較低；同時，樣本量的局限同時限制了對不同嚴重程度PJP的分組比較，可能是本研究無法獲得更準確結果的主要影響因素，有待于大型的多中心前瞻性隨機試驗進一步證實。綜上所述，TMP/SMZ單藥治療與TMP/SMZ聯合卡泊芬凈在非HIV的PJP患者的治療有效率無顯著性差異，但聯合治療可改善低氧血癥，且不增加ADRs發生率，在亟待改善低氧血癥的PJP患者中，卡泊芬凈聯合治療可能是一種有益的治療策略。