神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因融合在非小細(xì)胞肺癌診療中的研究進(jìn)展△

李冬梅，陳梅，張文靜,2#

1昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，昆明 650500 2云南省第一人民醫(yī)院/昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，昆明 650032

肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的病理類型，占肺癌的80%以上，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)達(dá)到了無(wú)法根治的階段，化療、放療、靶向治療和免疫治療是晚期患者的主要治療模式。越來(lái)越多的肺癌患者經(jīng)靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等創(chuàng)新藥治療，獲得了長(zhǎng)期生存，生活質(zhì)量明顯改善，改變了對(duì)肺癌治療的傳統(tǒng)認(rèn)知。目前，對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、C-ros原癌基因1受體酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase，ROS1）、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）、

RET

、鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（V-rafmurine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）等基因分型狀態(tài)的檢測(cè)已明確納入NSCLC診療指南，其相應(yīng)的激酶抑制劑已在臨床常規(guī)使用。其中，

NTRK

基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生頻率較低，通常＜1%，由這種基因融合體編碼的原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）融合蛋白具有組成性活化的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，并構(gòu)成酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的可作用靶標(biāo)。本文從

NTRK

基因、一代和二代TRK抑制劑的研究進(jìn)展及可能的未來(lái)治療模式進(jìn)行闡釋。

1 TRK家族與NTRK基因融合

NTRK

是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的全癌種共存的可用藥的突變基因，包括

NTRK1

、

NTRK2

和

NTRK3

，分別編碼TRK家族成員TRKA、TRKB和TRKC。

NTRK

基因家族中任何一個(gè)基因和其他基因發(fā)生融合突變，均會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常活化，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TRK是跨膜受體蛋白，包含具有激酶活性的細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。……