基于醫療大數據的臨床試驗創新系統設計與實踐

□ 吳燕秋 WU Yan-qiu 楊云鶴 YANG Yun-he 王天兵 WANG Tian-bing

臨床試驗研究按發起人區分，包括研究者(醫生/科研人員)發起的臨床試驗(Investigator-Initiated Clinical Trial, 簡稱“IIT”)和醫藥企業發起的藥物臨床試驗(Industry-Sponsored Clinical Trial, 簡稱“IST”)兩種。目前醫院臨床試驗項目的開展存在諸多困難和挑戰，主要包括：(1)方案設計復雜。臨床試驗的復雜性日益增加，它需要有特定的患者群體參與，同時對安全性的重視度也在提升。但傳統臨床試驗通過文獻回顧獲取患者的疾病及臨床診療的片面信息，常常由于方案設計不佳而無法滿足主要終點。(2)受試者招募難。傳統的招募方法包括醫生在治療過程中發現病源并推薦項目研究者談知情或院內(網站)放置招募廣告等，但這些方式通常導致患者入組周期長，可控性低，且依賴大量線下團隊進行管理，消耗臨床人力。(3)數據收集及轉換效率低。當前的臨床試驗數據整理依賴人工，效率低下且質控問題突出；數據結構化程度低，需要花費大量時間和人力進一步處理才可進行分析、使用。(4)研究成本高[1-2]。臨床試驗方案實施的復雜性、嚴格的質控程序和數據收集與分析困難等問題導致臨床試驗耗時耗力，使得研究成本不斷攀升。

隨著真實世界研究的興起和發展，醫療大數據在藥物臨床試驗中發揮了越來越重要的作用，可以為發現藥物新靶點、開發新藥、擴展新的藥物適應癥提供豐富的能源礦藏和真實證據，而人工智能技術則為新的藥物臨床研究和應用方法的探索提供了強大的發動機。多年來，我院的臨床業務信息系統沉淀了海量臨床數據，其中包括患者的臨床用藥數據，蘊含著大量患者用藥治療經驗和創新性的疾病診療方法。為深化大數據在臨床試驗中的應用，我院積極探索基于醫療大數據的臨床試驗創新系統(Intelligent Clinical Trial Innovation System，簡稱ICTIS系統)的建設，使用大數據助力試驗方案設計、項目管理、受試者管理和數據質量控制等[3]，取得初步成效，現將設計和實踐經驗介紹如下。

設計指導原則和總體規劃

1.設計指導原則。FDA于2018年發布《電子健康數據在臨床試驗中的應用指南》[4](Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations Guidance for Industry)，建議促進在臨床試驗數據錄入系統(EDC)中采用電子健康記錄(EHR)數據。FDA認為“直接從電子健康記錄(EHRs)訪問研究數據，在臨床研究過程中可以提高數據質量、降低成本、保持完整性以及在保留稽查軌跡的同時提升效率”。相關指南的發布表明，FDA將致力于使其新藥評審流程更加現代化，推進電子化技術在臨床研究中的應用將會成為未來工作的重點[5-6]。

隨著我國于2017年加入ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)，國家藥品監督管理局對臨床試驗數據的質量重視與關注程度也逐步提升。2020年，國家藥品監督管理局等部門先后出臺了多個文件，見表1，規范了電子信息技術、大數據在臨床試驗中的應用，提出合理、有效地利用醫囑系統(HIS)、電子病歷系統(EMR)等臨床源數據開展藥物臨床試驗，促進臨床試驗質量管理。

表1 我國發布的藥物臨床試驗政策文件及相關內容

2．總體規劃。2019年，我院將醫院主要臨床業務信息系統如醫囑系統(HIS)、電子病歷系統(EMR)、實驗室信息管理系統(LIS)、移動護理信息系統、影像歸檔和通訊系統(PACS)、手術麻醉信息系統、重癥監護信息系統(ICU)等的數據以患者為中心整合后進行數據清洗、加工和解析，建立了全院級的科研大數據平臺，可實現全院臨床數據的科研查詢，患者就診、用藥、手術、化驗檢查等病例全景視圖展示及患者數據項導出等功能。截止目前，該平臺共計累積了我院自2004年以來的1342萬余名患者的5000萬余次就診數據。2020年，根據我院臨床試驗項目的實際情況和需求，我院積極探索ICTIS系統的建設，設計并確定了系統的總體規劃，見圖1。該系統基于我院現有的科研大數據平臺搭建，包含大數據平臺的科研數據查詢、患者全景視圖展示等功能，此外，還由臨床試驗項目管理、受試者管理和數據管理等三大模塊組成，主要功能包括：方案可行性調研與模擬、受試者推薦與招募、訪視提醒、違禁用藥提醒、AE/SAE智能報警、智能數據錄入和中心化監查等。

圖1 基于醫療大數據的臨床試驗創新系統總體規劃

系統模塊及功能設計

經過充分調研[7-8]，結合我院科研大數據平臺相關功能，將ICTIS系統設計為臨床試驗項目管理、受試者管理、數據管理等三個模塊。

1.臨床試驗項目管理。主要針對方案可行性的調研與模擬。根據研究方案的納入、排除條件，研究者可在科研大數據平臺中進行多條件組合檢索，確定是否有足夠患者符合方案；同時，可通過檢索出來的院內患者人數，預測未來1-2年的潛在匹配人數，預估試驗項目的進展；此外，可動態調整納入、排除條件的參數，分析納入、排除條件的改變對方案帶來的影響，以進一步優化試驗設計和納入、排除條件。

2.受試者管理

2.1受試者智能推薦。根據研究者在科研大數據平臺中的檢索結果，ICTIS系統會對符合條件的患者進行智能背景分析，如職業、居住地、院內就診頻次等，并計算權重(即推薦指數)；根據計算出的權重，從高到低對患者排序(指數高：配合度較高/指數低：入組后可能脫落)，從而完成智能推薦，為研究者提供可能性最高的推薦名單。

受試者簽署知情同意書后，ICTIS系統會根據參與臨床試驗的受試者的不同狀態對系統內全部患者進行自動標記，對已入組和未入組且符合納入、排除條件的患者進行身份識別，見圖2，避免出現重復入組的情況；同時，將篩選失敗的患者自動標記為普通患者，使其可參加其它項目的數據篩選，從而幫助研究團隊進行受試者管理。

圖2 系統根據不同臨床試驗狀態對院內患者進行分組標記

2.2訪視提醒。ICTIS系統會實時跟蹤受試者的訪視狀態，并在界面中設置彈窗提醒，讓研究者提前聯系并提醒患者進行訪視。

2.3 AE/SAE智能報警。根據《ICH國際醫學用語詞典(MedDRA)》和《常見不良反應事件評價標準(CTCAE)》等標準術語集，ICTIS系統對科研大數據平臺中的就診、用藥、檢查、化驗等患者全部數據的各種潛在不良反應進行數據歸一化處理。在確定受試者后，可將受試者全部歷史數據導入ICTIS系統的臨床試驗項目庫中，且會對受試者的歷史診療數據及臨床試驗期間的數據進行自動、智能識別，一旦出現藥物不良反應和方案違背等信號，系統就會發出實時報警；研究者還可一鍵溯源至受試者原始就診數據，通過特定鏈接跳轉至科研大數據平臺的全景視圖展示模塊查看患者歷史就診病例詳細信息，從而對ICTIS系統的智能判定結果進行二次人工判斷，見圖3，進一步確保受試者安全和臨床試驗的質量[9]。

圖3 AE/SAE智能判定界面

2.4違禁用藥提醒。ICTIS系統對科研大數據平臺中的醫學術語和藥物名稱進行規范化、標準化編碼處理，并進行自動分類和歸類，再將違禁藥物碼和全部藥物的編碼進行匹配。由于ICTIS系統會實時記錄受試者在臨床試驗過程中的用藥信息，一旦發現受試者出現違禁用藥時，系統就會給研究者和機構管理人員發出彈窗提醒。

3.臨床試驗數據管理

3.1數據智能錄入。根據臨床試驗項目方案的CRF表，ICTIS系統會對臨床試驗項目庫中的患者歷史診療數據進一步完成字段映射、深度結構化和相關邏輯計算，生成面向臨床試驗研究的結構化數據庫；同時，按照方案計劃，制定數據增量規則，完成數據智能導入，實現CRF自動填充及智能質控。此外，自動填充的數據可以一鍵溯源至原始數據，保留完整的核查軌跡，保證研究數據的真實、準確、完整、可靠，并保證在整個研究過程中系統始終處于驗證有效的狀態[10]。

3.2中心化監查。ICTIS系統對患者隱私數據進行了較完善的脫敏，機構管理人員可對臨床協調員/監察員(CRC/CRA)開放權限，并設置他們訪問的患者范圍和時間期限。CRC/CRA可通過醫院VPN遠程登陸ICTIS系統(部署在醫院內網中)，對正在實施的臨床試驗項目進行評估，既可降低到現場核查的頻率，不耽誤臨床試驗進度；特殊情況下(如新冠肺炎疫情期間)可減少交叉感染的風險。

初步實踐及效果分析

1.真實案例應用。本文以真實案例“SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼治療軟組織肉瘤的II期臨床研究”為例，按照試驗方案的入排標準，首先在我院科研大數據平臺中篩選出了符合該項目招募條件的患者共計351人，見圖4，然后將351名患者的全部診療數據一鍵導入到ICTIS系統的臨床試驗項目庫中。

圖4 真實案例中符合招募條件的受試者人數條形圖

2.提升效率。根據納入、排除條件迅速篩選出符合臨床試驗要求的患者，顯著提升臨床試驗效率。此外，研究者還可在ICTIS系統中對招募的受試者人群進行宏觀特征分析，也可點擊查看每個患者的歷次就診病例信息，從而有助于研究團隊重點招募。

3.提高質量。對臨床試驗項目庫中的全部數據按照CRF模板進行統一清洗和結構化處理，從而直接展示在CRF界面中，不但省時省力，還可保證數據質量，避免了人工錄入過程中出現的錯錄、漏錄。此外，每個元數據都可一鍵溯源至原始數據，不僅減輕了數據監查的部分工作，且可從源頭保證項目數據質量[11]。

討論

本文緊跟時代要求，將我院多年來沉淀的海量醫療大數據充分整合、利用，建立了基于醫療大數據的臨床試驗創新系統，為臨床試驗各個環節賦能，有效提升臨床試驗效率和質量，保障受試者安全，降低研究成本，實現了我院藥物臨床試驗全過程智能化管理，為我院開展智能創新臨床試驗創造了有利條件[12]。

近年來，隨著臨床研究逐步呈現網絡化的趨勢，臨床研究機構也開始由單獨運作走向區域整合，下一步將聯合其他機構建立臨床研究數據聯盟，通過建立統一數據規范和數據質量標準，形成一個對等、安全、開放的臨床試驗數據網絡聯盟，以期使用更豐富的醫療大數據促進開展更高效的多中心臨床試驗。