不同抗病毒藥物治療方案治療人類免疫缺陷病毒攜帶者/艾滋病的效果研究

喬健健，吳雪琴，吳亦琴，徐 振，吳寅濤

（1.宜興市疾病預防控制中心艾滋病防治科，江蘇 無錫 214206；2.宜興市人民醫院檢驗科；3.宜興市人民醫院感染科，江蘇 無錫 214299）

艾滋病又被稱為獲得性免疫缺陷綜合征，其好發于男同性戀者、吸毒者、不潔性交者等人群，患者因感染人類免疫缺陷病毒（HIV）而導致機體抵抗力下降，從而出現多種感染，最終導致全身多器官功能衰竭而死亡。目前，臨床對于艾滋病患者一線高效抗逆轉錄病毒治療的基本框架是2個核苷類逆轉錄酶抑制劑和1個非核苷類逆轉錄酶抑制劑，其中齊多夫定和替諾福韋是臨床較為常用的HIV攜帶者/艾滋病患者治療藥物，前者作為第一個開發的抗逆轉錄病毒藥物應用范圍更加廣泛，能夠對HIV逆轉酶予以有效控制，對HIV鏈合成與復制形成阻礙，抑制疾病的進一步發展傳播；另外，齊多夫定可與拉米夫定、依非韋倫等聯合使用獲得更好的治療效果，但齊多夫定需長時間多次服用，不僅患者依從性不佳，且易引起其他不良反應的發生[1]；而替諾福韋的服用方法更加簡單，且治療效果也較為理想，便于推廣，但是我國對于該藥物的研究相對而言較少，尚未獲得充分的數據和經驗支持，因此對于大范圍使用替諾福韋仍存在爭議。研究表明，多種抗病毒藥物用于治療HIV攜帶者/艾滋病后患者會產生不良反應，影響其治療有效性[2]。基于此，本文旨在探討分別以齊多夫定和替諾福韋為主的治療方案治療HIV攜帶者/艾滋病的臨床效果和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年1月宜興市人民醫院收治的接受抗病毒治療的150例HIV攜帶者/艾滋病患者，按照隨機數字表法分為參照組和研究組，各75例。參照組患者中男性44例，女性31例；年齡25～70歲，平均（51.73±5.46）歲；臨床分期[3]：Ⅰ期22例，Ⅱ期20例，Ⅲ期33例。研究組患者中男性48例，女性27例；年齡26～69歲，平均（51.87±5.13）歲；WHO臨床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期22例，Ⅲ期32例。兩組患者一般資料相比，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《艾滋病診療指南（第三版）》[4]中的診斷標準者；經實驗室檢查HIV抗體陽性者；有流行病學史（不安全性生活、靜脈注射毒品史等）者等。排除標準：惡性腫瘤、糖尿病、代謝綜合征等嚴重系統性基礎疾病者；肝、腎功能明顯異常者；妊娠者等。本研究經宜興市人民醫院醫學倫理委員會批準，且患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 參照組患者實施含齊多夫定的治療方案，具體藥物為齊多夫定片（上海現代制藥股份有限公司，國藥準字H20041972，規格：0.1 g/片）、拉米夫定片（中孚藥業股份有限公司，國藥準字H20133056，規格：0.3 g/片）及依非韋倫片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20143154，規格：200 mg/片），齊多夫定片0.3 g/次，2次/d；拉米夫定片0.3 g/次，1次/d；依非韋倫片600 mg/次，1次/d。研究組患者實施含替諾福韋的治療方案，具體藥物為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（蘇州特瑞藥業有限公司，國藥準字H20193140，規格：0.3 g/片）、拉米夫定片及依非韋倫片，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片0.3 g/次，1次/d；拉米夫定和依非韋倫服用方法同參照組。兩組患者均定期隨訪6個月后評估臨床療效。

1.3 觀察指標 ①對比兩組患者治療前和治療6個月后CD4+T淋巴細胞計數水平，抽取患者外周靜脈血5 mL，采用流式細胞儀進行檢測。②對比兩組患者治療前和治療6個月后血漿人類免疫缺陷病毒核糖核酸（HIV-RNA）病毒載量，采血方式同①，取乙二胺四乙酸二鉀抗凝，離心（2 000 r/min，10 min）后分離血漿，采用全自動病毒載量儀進行檢測。③對比兩組患者治療前和治療6個月后生活質量，通過簡明健康調查量表（SF-36）[5]進行比較，其中包含生理健康得分（PCS）和心理健康得分（MCS）2個子量表，SF-36總分和子量表的滿分均為100分，分值越高，患者生活質量越好。④統計兩組患者治療期間不良反應，包括肝損傷、腎損傷、皮疹、睡眠質量差、胃腸不適、骨髓抑制等。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據，計數資料用[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料用(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CD4+T淋巴細胞計數 與治療前比，治療6個月后兩組患者CD4+T淋巴細胞計數水平均顯著升高，兩組患者CD4+T淋巴細胞計數 > 350個/μL的占比均顯著升高，且研究組顯著高于參照組；研究組患者CD4+T淋巴細胞計數 < 200個/μL占比顯著降低，且研究組顯著低于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）；而兩組患者CD4+T淋巴細胞計數在200～350個/μL之間的占比比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者CD4+T淋巴細胞計數比較[ 例(%)]

2.2 血漿HIV-RNA病毒載量 與治療前比，治療3、6個月后兩組患者血漿HIV-RNA病毒載量均呈顯著降低趨勢，且治療3、6個月后研究組血漿HIV-RNA病毒載量均顯著低于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血漿HIV-RNA病毒載量比較 ( ?±s?, lgcopies/mL)

表2 兩組患者血漿HIV-RNA病毒載量比較 ( ?±s?, lgcopies/mL)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療3個月后比，#P<0.05。HIV-RNA：人類免疫缺陷病毒核糖核酸。

組別 例數 治療前 治療3個月后 治療6個月后參照組 75 4.89±1.03 4.52±1.27 4.08±2.01*研究組 75 4.90±1.12 4.05±1.18* 3.07±1.50*#t值 0.057 2.348 3.488 P值 >0.05 <0.05 <0.05

2.3 生活質量評分 與治療前比，治療6個月后兩組患者PCS、MCS、SF-36評分均升高，且研究組均高于參照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質量評分比較( ?±s?, 分)

表3 兩組患者生活質量評分比較( ?±s?, 分)

注：與治療前比，*P<0.05。PCS：生理健康得分；MCS：心理健康得分；SF-36：簡明健康調查量表。

組別 例數 PCS MCS SF-36總分治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后參照組 75 55.97±5.63 59.68±5.43* 57.37±5.71 63.38±5.73* 58.52±6.14 63.78±6.04*研究組 75 56.12±5.58 62.35±6.02* 56.94±5.65 69.29±5.76* 58.36±5.97 68.75±5.39*χ2值 0.164 2.852 0.464 6.300 0.162 5.317 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 不良反應 治療期間研究組患者的不良反應總發生率顯著低于參照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

如今，臨床上仍未研究出艾滋病的特效藥，但已經發現艾滋病主要侵襲CD4+、CD8+T淋巴細胞，因此抗病毒治療已經成為艾滋病臨床治療的關鍵所在。給予艾滋病患者系統性、針對性的抗病毒聯合藥物治療雖然無法使患者痊愈，但可以長期地抑制艾滋病患者體內的病毒攜帶量升高，重建并維持機體免疫功能，進而減少對機體器官的損害，延緩臨床癥狀的出現時間，延長患者生存期。但艾滋病的治療方案較為復雜且具備針對性與終生性，醫師不僅需要考慮到患者的病情變化，還需要考慮患者的用藥類型、劑量與飲食搭配需求等，且一旦出現不良反應將會加大患者的生理不適感，容易降低患者的治療依從性。

齊多夫定能夠在較大程度上發揮阻斷HIV鏈合成的作用，降低病毒含量，通過減輕對于患者機體的損傷來提升患者免疫力，延長患者生命周期。此外，齊多夫定對于人體α-DNA聚合酶不會造成較大影響，因此不會對細胞增殖形成抑制作用。但齊多夫定服用方法較為復雜，也存在骨髓抑制、肝臟毒性反應等毒副作用，因此患者在用藥期間需要注意防止出現出血，并定期進行血液檢查[6]。替諾福韋屬于核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑，與齊多夫定一樣能夠起到阻斷HIV復制的作用，且相對而言，服用方法更加簡單，患者接受度和依從性均更加理想[7]。但是我國目前對于其使用安全性和有效性仍缺乏足夠學術理論支撐，因此在推廣應用中仍存在一定爭議。

CD4+T淋巴細胞是HIV病毒攻擊的主要靶細胞，HIV病毒進入人體后可識別出CD4+T淋巴細胞表面的特異蛋白分子，從而侵入CD4+T淋巴細胞，將自己的基因整合進CD4+T淋巴細胞的DNA中，隨著CD4+T淋巴細胞的復制和繁殖而復制和繁殖，并破壞CD4+T淋巴細胞，而HIV大量復制和繁殖出新的HIV后又可去感染未感染的CD4+T淋巴細胞，這樣反復循環，血液中就存在大量游離的HIV，因此CD4+T淋巴細胞和HIV-RNA病毒載量水平高低可反映抗病毒方案治療作用的療效[8]。本研究中，治療6個月后研究組患者CD4+T淋巴細胞計數水平改善情況顯著優于參照組，且治療3、6個月后研究組患者血漿HIV-RNA病毒載量顯著低于參照組，治療6個月后研究組患者PCS、MCS、SF-36評分均高于參照組，表明相比以齊多夫定為主的治療方案，以替諾福韋為主的治療方案治療艾滋病的效果更顯著，且能顯著改善患者的生活質量。分析其原因可能為，以替諾福韋為主的治療方案HIV耐藥率更低；此外，齊多夫定服藥次數較多、不良反應較多，影響患者的治療依從性，因而影響病毒學治療效果，進而影響患者的生活質量[9]。

抗病毒藥物在抑制DNA聚合酶抑制HIV復制時，也可對宿主細胞的α、β-DNA聚合酶和線粒體的γ-DNA聚合酶產生抑制作用，從而產生毒性作用。進行抗病毒藥物治療時的常見不良反應如下：①腎損傷。腎損傷的機制主要為藥物競爭影響腎小管上皮細胞有機陰離子轉運蛋白或多耐藥蛋白對藥物的轉運，從而導致藥物在血和腎小管細胞內積蓄，損耗腎小管細胞線粒體，導致近端腎小管功能障礙。因此患者在治療前和治療時應密切評估和檢測患者腎臟功能，若出現腎小球濾過率較基線下降幅度≥?25%則停用相關藥物，若停用后腎小球濾過率持續下降，應轉腎內科就診[10]。②肝損傷。肝損傷的發生主要與核苷類逆轉錄酶抑制劑可對γ- 多聚酶產生抑制作用，降低線粒體DNA有關，藥物濃度越高，導致線粒體毒性也越強，肝損傷也越明顯[11]。因此當臨床醫師對艾滋病患者開展抗病毒治療時，也需密切觀察患者的肝炎癥狀變化。③皮疹。長時間抗病毒藥物的使用會造成抗原物質過量，進而使皮膚出現免疫反應，發生皮疹[12]。相當一部分抗病毒藥物都會導致患者出現皮疹，若是藥物導入期患者出現藥物導致的中輕度皮疹，應該將導入期延長一直到患者的皮疹癥狀得到改善；若導入期之后患者產生中輕度皮疹，應該使用氯苯那敏等抗組胺藥進行治療。④胃腸不適。胃腸不適主要是因為藥物的使用會在一定程度上造成胃腸內菌群改變，同時對大腸運動形成刺激，因此應當對癥處理，并提醒患者部分藥物存在進食限制。⑤睡眠質量差。睡眠質量差多是由依非韋倫引發，依非韋倫可誘導神經元氧化應激，從而導致患者出現中樞神經毒性，出現多夢、惡夢、失眠等表現，影響到睡眠質量[13]。⑥骨髓抑制。齊多夫定具有血液系統毒性，服用時可出現骨髓抑制，患者在治療前4個月之內可能出現中性粒細胞減少與貧血，因此需在此過程中監測患者的中性粒細胞水平、紅細胞比容與血紅蛋白水平，決定是否更換齊多夫定。本研究中，研究組患者不良反應總發生率顯著低于參照組，表明以替諾福韋為主的治療方案比以齊多夫定為主的治療方案安全性更高。這可能與齊多夫定本身的藥理機制，以及服藥次數較多，患者機體內藥物濃度較高，從而增加不良反應的發生有關[14]。

綜上，相比于以齊多夫定為主的治療方案，以替諾福韋為主的治療方案治療艾滋病的治療效果更顯著，且安全性更高，能夠顯著改善患者的生活質量，值得臨床進一步研究與應用推廣。