天麻鉤藤飲加減治療阿立哌唑所致錐體外系不良反應的臨床研究*

琚明亮，陸 穎，趙 靜，龍 彬，朱麗萍

（上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 201108）

精神分裂癥是一種病因未明的慢性重性精神疾病。精神分裂癥的治療以非典型抗精神病藥物治療為主。阿立哌唑是臨床常用的非典型抗精神病藥物之一，為5-羥色胺（5-HT）和多巴胺系統(tǒng)的穩(wěn)定劑，除具有抗精神病作用外，還可以下調抗精神病藥物導致的機體糖脂代謝紊亂，目前廣泛應用于精神分裂癥患者的治療中。研究發(fā)現(xiàn)，在接受阿立哌唑治療的患者中，抗精神病藥物所致錐體外系不良反應（extrapyramidal side effects，EPS）的發(fā)生率為30.3%[1]。抗精神病藥物常見的不良反應包括急性EPS（急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森病）和遲發(fā)性運動障礙[2]。近期另一項研究顯示，抗精神病藥物引起的帕金森病癥狀和遲發(fā)性運動障礙的總患病率分別為13.2%和8.3%[3]。EPS會干擾患者社會功能、降低患者生活質量，導致患者放棄藥物治療，致使患者疾病復發(fā)和再次住院。在精神科臨床，當患者在使用抗精神病藥物后出現(xiàn)急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森病等癥狀后，通常給予膽堿能受體阻滯劑苯海索對抗治療以緩解不良反應，但當患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙時，使用苯海索片可能會加重癥狀。另外，苯海索片因具有口干、視物模糊、尿潴留、便秘、加重認知損害等副作用而限制了其臨床應用。因此，國內外學者都在努力探索緩解抗精神病藥物所致錐體外系不良反應的有效解決方案[4]。

中醫(yī)藥是中華民族的寶貴財富，中西醫(yī)結合治療精神疾病和緩解抗精神病藥物的副反應是目前研究的熱點。研究顯示，中藥制劑在減輕抗精神病藥物不良反應方面，具有良好的效果。其中，天麻鉤藤飲在治療帕金森病等各類震顫中效果明顯[5-6]，抗精神病藥物所致的錐體外系不良反應可以參照“顫證”辨證論治。本研究以服用阿立哌唑后出現(xiàn)錐體外系反應的精神分裂癥患者為研究對象，探討天麻鉤藤飲加減對阿立哌唑引起的錐體外系不良反應的影響及對血清阿立哌唑濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷符合國際疾病分類（international classification of diseases,ICD-10）精神分裂癥診斷標準[7]，存在阿立哌唑導致的錐體外系不良反應，以藥源性帕金森綜合征、靜坐不能、急性肌張力障礙等為主要表現(xiàn)；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內科學》中癲狂及顫證風陽內動型診斷標準。

1.2 納入標準（1）符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)診斷標準；（2）目前正在服用阿立哌唑口崩片（康弘藥業(yè)，批號：170114），治療劑量為10～30 mg/d；（3）年齡18～60歲；（4）無合并使用其他抗精神病藥物；（5）錐體外系反應量表（RSESE）評分>3分；（6）監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）嚴重的軀體疾病、腦器質性疾病、顱腦外傷等；（2）帕金森病、肝豆狀核變性及其他引起不自主運動的疾病；（3）無精神活性物質濫用；（4）妊娠期及哺乳期婦女。

1.4 研究對象 本研究通過上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查，所有入組病例均由1名監(jiān)護人簽署知情同意書。于2017年1—6月在上海市精神衛(wèi)生中心住院部招募接受阿立哌唑治療的精神分裂癥患者71例，按隨機數(shù)字表法隨機分為治療組35例和對照組36例。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 服用天麻鉤藤飲加減合并苯海索安慰劑。天麻鉤藤飲加減：天麻9 g，鉤藤（后下）12 g，生石決明（先煎）12 g，山梔子9 g，川牛膝12 g，杜仲9 g，桑寄生9 g，益母草9 g，黃芩9 g，丹參25 g，水蛭10 g，首烏藤15 g。煎制方法：將中藥涼水浸泡2 h，第一遍武火煎開，文火煎30 min。第二遍武火煎開后文火煎20 min；兩遍藥液混合后濃縮成300 mL，150 mL/次，口服，2次/d。苯海索安慰劑（常州康普藥業(yè)有限公司）與鹽酸苯海索片包裝、顏色、形狀及氣味基本保持一致，質量標準由專人監(jiān)督，1片/次，口服，2次/d。

1.5.2 對照組 服用天麻鉤藤飲安慰劑合并鹽酸苯海索片。天麻鉤藤飲安慰劑由天麻鉤藤飲加減原有效成分1/10濃度組成，與天麻鉤藤飲加減包裝、顏色、形狀及氣味基本保持一致，無治療作用，150 mL/次，口服，2次/d。鹽酸苯海索片（常州康普藥業(yè)有限公司，產品編號：014200853402，規(guī)格：2 mg/片），1片/次，口服，2次/d。

兩組均以4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.6 觀察指標

鉀肥對青稞生育期的影響較小，本試驗各處理的生育期在110～111 d。但施用鉀肥后，基本苗、有效穗數(shù)、穗長、穗粒數(shù)、穗粒重、千粒重均優(yōu)于對照，說明施用鉀肥能夠促進青稞良好生長。在不同生育階段，各處理的莖稈彈性強度變化不一致，綜合不同生育期的莖稈彈性強度，發(fā)現(xiàn)A4處理莖稈彈性強度最大，為2.19 N，其次為A5處理，對照處理的莖稈彈性強度最小。在產量上，不同處理之間也有差別，但施用鉀肥的處理產量均高于對照，其中以A5處理產量最高，A4處理次之。綜合產量結果、性狀及莖稈彈性強度直觀分析，以A4和A5處理最優(yōu)，因此該施肥條件可作為最佳施肥量進行參考。

1.6.1 陰性與陽性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）PANSS有33個條目，主要評估患者陽性癥狀（7項）、陰性癥狀（7項）、一般精神病理（16項）、攻擊危險性（3項），廣泛應用于不同類型精神分裂癥癥狀嚴重程度的評估。評分越高，癥狀越重。

1.6.2 錐體外系不良反應量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）RSESE用于評定抗精神病藥物治療副反應，包括步態(tài)、落臂、搖肩、肘強直、腿的擺動、頭頸部運動、眉間輕敲、震顫、流涎等10個項目，按癥狀無、輕度、中度、重度、極重度標記為0、1、2、3、4級[8]。

1.6.3 不自主運動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）AIMS是由美國國立精神衛(wèi)生研究所設計的一個評定異常不自主運動的量表，主要用于評估遲發(fā)性運動障礙。該量表包括表情肌、唇及口周、頜、舌、上肢、下肢、肩頸髖7個項目，每個項目最低0分、最高4分。評估患者的表情肌及四肢肌的異常不自主運動情況，評分越高，患者的病情越嚴重[9]。

1.6.4 副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[10]TESS是美國NIMH編制的DOTES（劑量及副反應量表）的一部分,由TESS、TWIS（treatment write-in scale）兩個部分組成。調查員需要對列出的33項癥狀和未列出的其他癥狀的嚴重程度（無，可疑或極輕、輕度、中度、重度）、處理方式（無、加強觀察、予拮抗藥、減少劑量并予拮抗藥、暫停治療、中止治療）進行評估，并根據(jù)患者的整體情況，評估患者的副反應的嚴重程度和由此引發(fā)的痛苦。

1.6.5 血清阿立哌唑濃度 所有入組患者分別于入組當天、治療第4周末、治療第8周末隔日清晨抽取空腹靜脈血，運用反相高效液相色譜法檢測阿立哌唑的血藥濃度。此種檢測方法具有檢測結果準確、操作方法簡單、靈敏性高、反應快速等優(yōu)點[11]。

1.7 統(tǒng)計學方法 由專人將原始數(shù)據(jù)錄入電腦系統(tǒng)，并由另一位科研人員進行核對。采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以“均數(shù)±標準差”（±s）進行描述，計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney秩和檢驗），重復測量數(shù)據(jù)在各時間點之間的關系滿足H－F條件（球形檢驗），組內進行單因素重復測量方差分析；采用兩因素重復測量方差分析方法，判斷不同治療方法隨著時間的變化對患者臨床效應的影響。計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者年齡、性別、教育程度、病程、首次發(fā)病年齡、婚姻狀況、家族史、阿立哌唑劑量、入組前精神癥狀（PANSS評估）等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者錐體外系不良反應（RSESE）比較 時間因素和分組因素不存在交互效應（F=1.270，P=0.284）；兩組患者RSESE總體比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.688，P=0.410），即不存在分組效應；治療前后不同時間點RSESE的差異有統(tǒng)計學意義（F=28.317，P<0.001)，即存在時間效應。兩組患者錐體外系不良反應評估結果隨時間的變化逐漸減少，時間主效應顯著，兩組患者錐體外系不良反應隨干預時間的延長得到緩解。（見表2、圖1）

表2 兩組患者錐體外系不良反應比較（±s，分）

表2 兩組患者錐體外系不良反應比較（±s，分）

注：F時間主效應=28.317，P時間主效應<0.001；F分組主效應=0.688，P分組主效應=0.410；F交互效應=1.270，P交互效應=0.284

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 8.34±5.39 7.29±6.02 5.65±5.00 11.460<0.001對照組36 7.72±4.56 5.68±4.83 5.04±4.74 19.993<0.001 Z-0.444 -1.063 -0.728 P 0.657 0.288 0.466

圖1 錐體外系副反應時間因素與不同干預方式的交互效應輪廓圖

2.3 兩組患者不自主運動（AIMS）評分比較 時間因素和分組因素不存在交互效應（F=0.653，P=0.522）；兩組患者AIMS總體比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=2.740，P=0.102），即不存在分組效應；治療前后不同時間點AIMS的差異有統(tǒng)計學意義（F=23.649，P<0.001），即存在時間效應。兩組患者AIMS評估結果隨時間的變化逐漸減少，時間主效應顯著，兩組患者AIMS隨干預時間的延長得到緩解。（見表3、圖2）

表3 兩組患者不自主運動評分比較（±s，分）

表3 兩組患者不自主運動評分比較（±s，分）

注：F時間主效應=23.649，P時間主效應<0.001；F分組主效應=2.740，P分組主效應=0.102；F交互效應=0.653，P交互效應=0.522

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 10.66±7.53 9.74±9.33 7.45±7.99 8.774<0.001對照組36 8.33±5.87 6.44±6.01 5.05±5.68 19.212<0.001 Z-1.171 -1.045 -1.173 P 0.242 0.296 0.241

圖2 不自主運動時間因素與不同干預方式的交互效應輪廓圖

2.4兩組患者阿立哌唑劑量比較 時間因素和分組因素不存在交互效應（F=0.085，P=0.799）；兩組患者阿立哌唑劑量總體比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.306，P=0.582），即不存在分組效應；治療前后不同時間點阿立哌唑劑量的差異無統(tǒng)計學意義（F=1.439，P=0.237），即不存在時間效應。兩組患者阿立哌唑劑量隨時間變化而改變的趨勢不一致。（見表4、圖3）

表4 兩組患者阿立哌唑劑量比較（±s，mg/d）

表4 兩組患者阿立哌唑劑量比較（±s，mg/d）

注：F時間主效應=1.439，P時間主效應=0.237；F分組主效應=0.306，P分組主效應=0.582；F交互效應=0.085，P交互效應=0.799

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 13.00±6.88 13.58±5.44 13.88±6.03 0.652 0.440對照組36 13.61±5.93 14.54±5.73 14.42±5.78 0.876 0.366 Z-0.699 -0.756 -0.556 P 0.485 0.450 0.579

圖3 阿立哌唑劑量時間因素與不同干預方式的交互效應輪廓圖

2.5 兩組患者血清阿立哌唑濃度比較 時間因素和分組因素不存在交互效應（F=0.182，P=0.814），兩組患者血清阿立哌唑濃度總體比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.073，P=0.788），即不存在分組效應；治療前后不同時間點血清阿立哌唑濃度的差異無統(tǒng)計學意義（F=0.431，P=0.625），即不存在時間效應。兩組患者血清阿立哌唑濃度存在隨時間改變先下降后上升的現(xiàn)象。（見表5、圖4）

表5 兩組患者血清阿立哌唑濃度比較（±s，ng/mL）

表5 兩組患者血清阿立哌唑濃度比較（±s，ng/mL）

注：F時間主效應=0.431，P時間主效應=0.625；F分組主效應=0.073，P分組主效應=0.788；F交互效應=0.182，P交互效應=0.814

組別 例數(shù) 基線 第4周末 第8周末 F P治療組35 385.40±399.27 357.00±210.95 391.77±319.69 0.359 0.648對照組36 372.83±250.06 356.97±147.12 360.63±138.19 0.171 0.740 Z-0.909 -0.814 -0.729 P 0.364 0.416 0.466

圖4 血清阿立哌唑濃度時間因素與不同干預方式的交互效應輪廓圖

2.6 兩組患者治療期間不良反應（TESS）比較 兩組患者整個治療期間均有震顫、靜坐不能、活動減退、便秘、流涎、口干、失眠、心電圖異常等不良反應發(fā)生，其中治療組患者口干、便秘、視物模糊不良反應的發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）；兩組患者其他不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療期間不良反應（TESS）比較[例（%）]

3 討 論

錐體外系不良反應（extrapyramidal syndrome，EPS）是抗精神病藥物常見的不良反應之一，通常有急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森綜合征、遲發(fā)性運動障礙等4種表現(xiàn)類型。根據(jù)臨床癥狀，錐體外系不良反應在中醫(yī)學中歸屬“老年顫證”的范疇。中醫(yī)學對本病的認識最早可追溯到《黃帝內經(jīng)》，“其病搖動”“收引”“振掉鼓栗”“掉眩巔疾”等均是對本病的形象描述。《素問·脈要精微論篇》中“頭傾視深”“背曲肩隨”“腰者,腎之府，轉搖不能，腎將憊矣”“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附”“行將振掉”等記載也與目前帕金森病患者所特有的臨床癥狀（震顫、強直、姿勢步態(tài)異常、活動受限等）相似。

近年來許多學者運用中醫(yī)理論對錐體外系不良反應的癥狀進行辨證施治，取得了一定的研究進展。袁燦興等[12]從滋補肝腎、通絡解毒論治，采用天麻、鉤藤、熟地黃等治療30例帕金森病患者，有效率為73.33%（22/30）。陳建宗等[13]研究表明，自擬平顫1號口服液（由枸杞、肉蓯蓉、制何首烏、天麻等組成）對體外培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元有一定的營養(yǎng)作用，并能對抗神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶離子引起的神經(jīng)毒性作用。陸建明等[14]研究表明，抗震止痙方藥（由肉蓯蓉、黃芪、白術、制何首烏、天麻、鉤藤等組成）能明顯調節(jié)帕金森病動物模型抗氧化應激的酶系統(tǒng)，增加抵抗自由基損傷的能力，保護黑質多巴胺能神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。嚴麗榮等[15]研究發(fā)現(xiàn)，平顫方（由銀杏葉、黃芪、天麻、白芍、鉤藤等組成）能改變帕金森病大鼠模型腦內單胺類神經(jīng)遞質及其代謝產物含量，從而改善癥狀。何建成等[16]研究表明，天麻鉤藤飲對帕金森病模型大鼠多巴胺能神經(jīng)元凋亡有明顯抑制作用，其作用機制可能是通過抗氧化應激，升高Bcl-2，抑制Bax激活而實現(xiàn)的，而氧化應激反應和自由基損害在帕金森病等神經(jīng)變性疾病中起重要作用[15,17]。

多數(shù)學者認為，顫證的病理機制是本虛標實，年齡、情志、久病及腎等因素導致患者肝腎陰虛、氣血兩虛，是本病最根本的病理基礎，也是形成內風痰火瘀的根源，表現(xiàn)為震顫、僵直、行動徐緩等癥狀。顫證的中醫(yī)證型以風陽內動證多見，素體陽盛，加之惱怒過度，或因長期憂郁惱怒，氣郁化火，使肝陰暗耗，肝陽上亢，陽升風動，上擾清竅，陽亢陰虛，上盛下虛，繼而出現(xiàn)眩暈欲仆、頭脹痛、頭仰、肢麻震顫、步履不穩(wěn)等。

天麻鉤藤飲出自《中醫(yī)內科雜病證治新義》，具有平肝息風、清熱活血、補益肝腎的功效。天麻鉤藤飲加減方中天麻、鉤藤具有平肝息風之效，為君藥。石決明性味咸平，平肝潛陽，除熱明目，與天麻、鉤藤合用，加強平肝息風之力；川牛膝引血下行，共為臣藥。梔子、黃芩清熱瀉火，使肝經(jīng)之熱不致上擾；益母草活血利水；杜仲、桑寄生補益肝腎；夜交藤、朱茯神安神定志，均為佐藥。諸藥合用，共奏清熱平肝、滋陰安神、潛陽息風之效[18-19]。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，天麻具有對抗氨基酸毒性的作用，能抗氧化、抗細胞凋亡、調節(jié)角質細胞增生[20]；鉤藤具有鎮(zhèn)靜、降壓的作用[21]；川牛膝具有蛋白質同化作用[22]；石決明具有鎮(zhèn)靜、降壓、抗感染、抗凝的作用[23]；杜仲可增強機體免疫[24]。在辨證論治基礎之上，天麻鉤藤飲廣泛應用于內科、五官科、兒科、皮膚科、骨科，其對高血壓病、高血壓病合并胰島素抵抗、高血脂、頭痛、三叉神經(jīng)痛、眩暈、頸椎病、腦出血、腦梗死、失眠、兒童多動癥、強迫癥、耳聾等疾病具有一定療效[18]。楊凱等[25]利用天麻鉤藤飲和多巴絲肼片對照治療帕金森病，結果顯示天麻鉤藤飲總體療效明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示天麻鉤藤飲在帕金森病治療中具有良好的療效。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲對震顫治療也具有良好的療效[19,26]。

阿立哌唑是各類精神分裂癥治療指南中首選推薦的非典型抗精神病藥物之一，為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，當前額皮質多巴胺不足時它能發(fā)揮多巴胺激動劑的作用，能改善患者陰性癥狀[27]，當邊緣系統(tǒng)多巴胺亢進時它可以起多巴胺拮抗劑的作用，改善陽性癥狀[28]，同時它對結節(jié)-漏斗通路多巴胺影響較少，故其高泌乳素血癥及錐體外系不良反應較輕[29]。但在長期的臨床應用過程中，阿立哌唑的錐體外系不良反應并不少見[30-31]。目前對于抗精神病藥物所致錐體外系不良反應，臨床常采用苯海索片對癥治療以緩解患者癥狀。苯海索片為膽堿能阻滯劑，中樞抗膽堿能力強而外周抗膽堿能力較弱，常用于治療震顫麻痹或類震顫麻痹綜合征。因具有抗膽堿能作用，患者服用后會有口干、便秘、視物模糊等多種不適，另外，長期服用會加重患者認知功能損害[32-33]。尋找一種可替代苯海索片且副反應小的藥物將會給精神分裂癥臨床治療帶來新的希望。

本研究以接受阿立哌唑治療的精神分裂癥患者為研究對象，以臨床治療錐體外系反應常用的鹽酸苯海索片為對照，探討天麻鉤藤飲加減治療阿立哌唑所致錐體外系不良反應的療效和安全性。結果表明治療組和對照組RSESE、AIMS的時間效應顯著，從交互效應輪廓圖可看出，RSESE、AIMS均隨干預時間延長而下降，兩者的分組效應和交互效應均不顯著。在分別進行的組間秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）和組內非參數(shù)檢驗結果也顯示，不同時間RSESE、AIMS組內差異顯著、組間差異不顯著。因此，可以認為天麻鉤藤飲加減在治療不自主運動（AIMS）、錐體外系反應（RSESE）方面的療效和苯海索片大致相當。

本研究中，患者的錐體外系不良反應是由于抗精神病藥物引起。通常認為，使用抗精神病藥物劑量越大，血藥濃度越高、不良反應越大，另外抗精神病藥物的療效和其血藥濃度有關[34]。為此，本研究比較了天麻鉤藤飲加減和苯海索片對兩組患者阿立哌唑劑量、血清阿立哌唑濃度的影響。組間單因素分析和組內的非參數(shù)檢驗發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑劑量、血清阿立哌唑濃度的組間、組內差異均不顯著，可以認為RSESE、AIMS的組內改變和阿立哌唑劑量和血清阿立哌唑濃度無關；重復測量方差分析也顯示兩者的時間效應、分組效應和交互效應均不顯著。因此可以認為，兩種干預方式和不同干預時間對于阿立哌唑劑量、血清阿立哌唑濃度沒有影響。RSESE、AIMS的組內改變和阿立哌唑劑量及血清阿立哌唑濃度無關。從血清阿立哌唑濃度交互效應輪廓圖可以看出，兩種干預方法中，血清阿立哌唑濃度均出現(xiàn)先降低后回升的現(xiàn)象，提示干預初期，兩種干預方式都有可能會降低血清阿立哌唑濃度，但這種改變沒有統(tǒng)計學差異。

為了了解兩種藥物不良反應的差異，本研究通過對兩組患者TESS評估結果進行分析，發(fā)現(xiàn)在整個治療期間，治療組患者口干、便秘及視物模糊的發(fā)生率均低于對照組。天麻鉤藤飲加減對阿立哌唑所致錐體外系不良反應的療效大致和苯海索相當，同時天麻鉤藤飲加減不會降低血清阿立哌唑濃度而降低藥物療效，并且與苯海索片比較，天麻鉤藤飲加減在口干、便秘、視物模糊等方面的副作用更少。

本研究存在一定的局限性，首先樣本量相對較少，造成各觀察指標呈現(xiàn)非正態(tài)分布，需要擴大樣本量對研究結果進行進一步明確。其次，本研究僅針對某一抗精神病藥物所致錐體外系不良反應進行研究，研究結果在向其他抗精神病藥物所致錐體外系不良反應推廣前，需要重新驗證其療效和安全性。

精神分裂癥的藥物治療中，錐體外系不良反應很常見。天麻鉤藤飲加減可以替代苯海索片達到治療錐體外系不良反應的作用，同時副作用更少，值得臨床推廣。