丁桂散結合壯骨健步膏治療肝腎虧虛證膝骨關節炎的臨床研究*

曹 慎，曹 謙，楊韻琴，湯 智，黃 芹

（湘潭市中醫醫院，湖南 湘潭 411100）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis,KOA）在臨床上比較常見，是骨科門診就診人數最多的病種之一。當前，我國老齡化進程進一步加快，膝骨關節炎發病率和致殘率也逐年上升[1]。膝骨關節炎并發的關節疼痛、行走不利、不能負重等問題，不但造成了沉重的心理負擔，也嚴重影響了患者的生活質量，但是目前沒有特效的治療手段。目前，西醫主要采用藥物和手術療法，常用的消炎鎮痛藥存在消化性潰瘍、心血管危害等問題[2]，而高風險、高成本的手術治療伴有并發癥，不易被患者接受。中醫特色療法采用中藥內服、外敷治療膝骨關節炎，能夠明顯改善癥狀，相對副作用小。筆者通過臨床觀察發現丁桂散外敷結合壯骨健步膏口服治療肝腎虧虛證膝骨關節炎的臨床效果顯著，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 參照《骨關節炎診治指南（2007年版）》[3]擬定。（1）最近1個月內反復出現膝關節疼痛；（2）站立或負重位時，X線片結果顯示有關節間隙變窄、關節邊緣有骨贅形成、軟骨下骨質出現硬化和（或）囊性變；（3）關節液透明、黏稠，檢測結果顯示白細胞計數＜2 000個/mL；（4）中老年患者（≥40歲）；（5）晨僵時間≤30min；（6）活動時有骨摩擦音（感）。綜合臨床癥狀、實驗室及X線檢查結果，符合上述（1）（2）條或（1）（3）（5）（6）條或（1）（4）（5）（6）條的情況，則診斷為KOA。

1.1.2 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]肝腎虧虛證膝痹病的辨證標準擬定。（1）主癥：膝關節疼痛、脛軟膝酸；（2）次癥：關節活動不利，動作牽強，頭暈目眩，耳鳴耳聾，腰膝酸軟，舌暗紅或淡紅，苔薄或薄白，脈細無力。

1.2 納入標準（1）符合上述診斷標準；（2）年齡50～80歲；（3）近3個月未進行中西醫治療；（4）以單側膝關節疼痛癥狀明顯的病例；（5）自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）有膝關節嚴重創傷史；（2）膝關節畸形；（3）有類風濕關節炎、骨髓瘤及痛風性關節炎等；（4）膝部有皮損，影響外用藥物者；（5）合并有其他疾病不適合參加臨床觀察者；（6）重度骨關節炎具有手術指征者；（7）對治療藥物有過敏反應和藥物禁忌證；（8）糖尿病患者。

1.4 研究對象 選取我院2016年7月至2018年7月收治的60例肝腎虧虛證膝骨關節炎患者，依據隨機原則分為治療組和對照組，每組30例。所有患者均知情同意，并通過醫院倫理委員會同意。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 口服壯骨健步膏（湘潭市中醫醫院內部協定處方），藥物組成：仙茅120 g，淫羊藿120 g，當歸150 g，知母90 g，巴戟天90 g，雞內金90 g，川黃柏60 g，黃芪300 g，熟地黃240 g，自然銅240 g，生龍骨240 g，生牡蠣240 g，龜甲膏250 g，骨碎補150 g，西洋參100 g。按照膏方制作流程，根據臨床醫生開具的膏滋處方配料，加8倍量水浸泡，冬季浸泡6~8 h，夏季浸泡2~3 h，第一次煎煮2 h，第二次加6倍量水煎煮1.5 h，壓榨后合并兩次濾液，過60目篩網，靜置過夜10 h，取上清液過100目篩后加熱濃縮，在藥汁沸騰過程中隨時除去浮沫，當挑起藥液成線往下流，滴于干燥皮紙上，周圍不見水跡時，即得清膏。繼續用文火加熱，把龜甲膠（黃酒溶解）、煉蜜加入清膏內，在不斷攪拌的同時，不定時的挑起鍋內的膏，當膏成小片狀流下（掛旗），同時鍋內的膏體呈“蜂窩狀”沸騰（翻云頭）時可停止加熱，即得膏滋。制作成膏劑后，早晚各口服1次，每次3匙（15~20 g），溫開水沖服，連續服用4周。

1.5.2 對照組 外貼氟比洛芬巴布膏（日本三笠制藥株式會社，分裝企業：北京泰德制藥股份有限公司，進口藥品注冊證號：H20160288，進口分裝批準文號：國藥準字20160090），貼于患處，2次/d，連續使用4周。

1.5.3 治療組 外敷丁桂散（湘潭市中醫醫院制劑室。將丁桂散粉末用煉蜜調和均勻，在無菌醫用膠布上涂抹均勻，厚度約2 mm，覆蓋一層蜜浸紗布后備用。使用膏藥前，用溫水清洗患處后敷貼在膝部，以繃帶固定。每個丁桂膏敷貼4 d，連續使用4周。

1.6 觀察指標

1.6.1 膝關節疼痛 采用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）對膝關節疼痛程度進行評估，0分為無痛，10分為最痛，分值越高則疼痛越劇烈。記錄治療前、治療4周后及治療結束后3個月所有患者的VAS評分。

1.6.2 膝關節功能 采用西安大略與麥克馬斯特大學（western ontario and mcmaster universities，WOMAC）骨關節炎指數[5]從疼痛、僵直程度和日常關節活動難度3個方面評估膝關節功能，0分為無困難，1分為輕度困難，2分為中度困難，3分為非常困難，4分為極度困難，計算3個方面總分，評分越高則病情越嚴重。分別于治療前、治療4周后及治療結束后3個月記錄所有患者的WOMAC骨關節炎指數。

1.6.3 不良反應 記錄治療期間發生的不良反應情況。

1.7 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]，并根據患者疼痛癥狀和膝關節功能恢復情況進行療效評定。治愈：疼痛及腫脹癥狀消失，關節屈伸自如，膝關節功能恢復；顯效：癥狀明顯消失，關節基本能正常活動，功能顯著改善；好轉：癥狀基本消失，關節活動輕度受限，功能稍有改善；無效：癥狀未見消失，關節活動受限，功能未改善。總有效率＝[（治愈例數+顯效例數+好轉例數）/總病例數]×100%。

1.8 統計學方法 采用SPSS 22.0，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗，重復測量計量資料采用重復測量方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率為96.67%（29/30），對照組總有效率為90.00%（27/30），治療組優于對照組，差異有統計學意義（χ2=0.892 6，P=0.002<0.05）。（見表2）

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后VAS評分比較 治療前，兩組患者VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組患者疼痛均改善，VAS評分低于治療前（P＜0.05）；兩組患者治療4周后VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療結束后3個月VAS評分稍有上升，但治療組患者VAS評分低于對照組（P＜0.05）。所有患者治療前后VAS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.01），即存在時間效應，兩組均如此。治療4周后VAS評分較治療前有明顯改善（P＜0.05），治療后3個月VAS評分較治療4周后均有上升，但仍低于治療前（P＜0.05），兩組治療對緩解膝骨關節炎疼痛均有療效。兩組患者VAS評分總體比較，治療組低于對照組，差異有統計學意義（F=14.28，P=0.000），即存在分組效應。時間因素與分組因素存在交互效應（F=15.25，P=0.000）。兩組治療均能減輕疼痛，且治療組優于對照組。（見表3）

表3 兩組患者VAS評分比較（±s，分）

表3 兩組患者VAS評分比較（±s，分）

注：F時間主效應=20.09，P時間主效應=0.000；F分組主效應=14.28，P分組主效應=0.000；F交互效應=15.25，P交互效應=0.000

組別 例數 治療前 治療4周后 治療后3個月 F P對照組30 7.26±0.87 2.94±0.75 5.13±0.85 11.62 0.000治療組30 7.45±0.91 2.82±0.85 3.15±0.82 20.09 0.000 t 0.456 0.897 1.947 P 0.854 0.256 0.000

2.4 兩組患者治療前后WOMAC骨關節炎指數比較 治療前，兩組WOMAC骨關節炎指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組患者WOMAC骨關節炎指數均降低（P＜0.05），且兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3個月，治療組患者WOMAC骨關節炎指數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。所有患者治療前后不同時間點WOMAC骨關節炎指數比較，差異有統計學意義（P＜0.01），即存在時間效應，兩組均如此；治療4周后患者WOMAC骨關節炎指數較治療前有明顯改善（P＜0.05），治療3個月后患者WOMAC骨關節炎指數較治療4周后均有上升，但仍低于治療前（P＜0.05），兩組治療對減少WOMAC骨關節炎指數均有效果。兩組患者WOMAC骨關節炎指數總體比較，治療組低于對照組，差異有統計學意義（F=15.64，P=0.000），即存在分組效應。時間因素與分組因素存在交互效應（F=17.43，P=0.000）。兩組治療均能改善膝關節功能，且治療組優于對照組。（見表4）

表4 兩組患者WOMAC骨關節炎指數比較（±s，分）

表4 兩組患者WOMAC骨關節炎指數比較（±s，分）

注：F時間主效應=20.42，P時間主效應=0.000；F分組主效應=15.64，P分組主效應=0.000；F交互效應=17.43，P交互效應=0.000

組別 例數 治療前 治療4周后 治療后3個月 F P對照組30 30.69±0.48 9.78±0.40 19.03±0.51 18.69 0.000治療組30 31.58±0.57 9.89±0.46 10.09±0.42 20.42 0.000 t 0.759 0.826 3.658 P 0.568 0.624 0.000

2.5 兩組不良反應比較 治療組未發生皮膚紅腫、瘙癢等癥狀；對照組出現1例膝關節皮膚微紅、1例膝關節皮膚輕微瘙癢，不良反應發生率為6.67%（2/30）。

3 討 論

膝骨關節炎是骨科臨床中的常見病、多發病，而且有年輕化的趨勢[6]。尤其是中青年患者，往往對其認知不足，從而導致癥狀加重[7]。盡管治療的手段很多，但至今沒有一種理想的治療方案[8]。膝骨關節炎臨床治療主要以延緩軟骨退化、降低疼痛、提高膝關節功能、重建受損軟骨為主[9]。本病病機為肝腎氣血虧虛，外邪侵襲，經脈不通，筋骨失養，關節痹阻，而發為骨痹。病變部位在骨、筋，腎主骨、肝主筋，而隨著年齡漸高，人體肝腎漸虧，筋骨失養，則筋不能維持骨節之張弛，關節失于滑利。風寒濕等邪氣乘虛侵襲關節而致關節筋脈痹阻、經脈不通，則見關節疼痛、活動不利等癥。故本病重在補益肝腎、強筋健骨，兼以溫經通脈。

補益肝腎、強筋健骨為治療肝腎虧虛證骨關節炎的根本。故本研究方案中，將口服壯骨健步膏作為基礎治療，虛則補之，以達到治病求本的目的。我院自制的壯骨健步膏制作工藝經過試驗優選[10]，膏滋細滑醇和、質量穩定、均一性高、服用方便。組方為二仙湯加減，經我院中醫藥專家團隊多年臨床驗證，療效顯著。方中仙茅、淫羊藿、巴戟天歸肝、腎經，具有溫腎壯陽、強健筋骨之功；熟地黃、龜甲補精益髓，強筋壯骨；骨碎補、自然銅為傷科之要藥，分別入腎治骨、入肝血分，可活血散瘀，續筋接骨；知母、黃柏入腎經，善瀉相火，退骨蒸；黃芪、西洋參、當歸可益氣活血；雞內金、生龍骨、生牡蠣收斂澀精。諸藥合用，共奏補肝腎、填精髓、強筋骨之功。現代藥理研究發現，巴戟天、淫羊藿、骨碎補等中藥可影響骨代謝，如淫羊藿可保護軟骨下骨，減少相關炎性因子的釋放，緩解關節炎所致疼痛等癥狀[11]；骨碎補可改善骨細胞的狀態及活躍程度以治療骨關節炎[12]，從而改善膝骨關節炎的癥狀和病程。在補益肝腎、強筋壯骨的基礎上，外用藥物的局部治療，可減輕癥狀，達到良好的療效。

膝骨關節炎的治療，外用膏藥較多，目前西醫比較常用的是外用止痛貼劑[13]，其中氟比洛芬巴布膏為代表性藥物之一[14]。葉華等[15]運用全國多中心陽性藥物對照試驗研究，觀察氟比洛芬巴布膏外用治療膝骨關節炎的臨床療效，結果表明氟比洛芬巴布膏外用取得了滿意的效果。王天兵等[16]采用氟比洛芬巴布膏治療骨科急慢性疼痛進行了多中心臨床研究，證實了氟比洛芬巴布膏外用減輕骨科急慢性疼痛療效確切。方晗[17]運用小針刀聯合氟比洛芬巴布膏貼敷治療膝骨關節炎患者，結果表明，小針刀聯合氟比洛芬巴布膏能有效地緩解輕中度膝骨關節炎患者的疼痛癥狀、改善膝關節功能，并且安全性較高。吳剛等[18]研究證實附桂骨痛片聯合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治療膝骨關節炎，可改善膝骨關節炎患者的臨床癥狀，減輕患者的疼痛。治療膝骨關節炎的外用膏藥很多，療效確切的藥物目前沒有定論[19]。氟比洛芬巴布膏是膝骨關節炎的常用外治藥物，鎮痛效果較好，臨床評價較高。因此，氟比洛芬巴布膏是理想的供選擇的陽性對照藥物之一。丁桂散為我院特色制劑，由湘潭市名老中醫楊韻琴根據多年臨床經驗于1976年研制而成，已經臨床使用幾十年，療效肯定。方中重用肉桂、丁香補腎助陽，溫通經脈，散寒止痛，共為君藥。臣以辛香走竄之樟腦、冰片，理氣通絡，消腫止痛。滑石粉性寒，調和諸藥，既防君臣辛燥太過，又潤滑肌膚，為佐藥。全方共奏補腎通絡、溫經散寒、理氣止痛之效。丁香、肉桂中丁香酚、桂皮醛具有麻醉鎮痛效果，且丁桂散芳香走竄，滲透力強，可加快局部藥物吸收，促進氣血運行[20]。

本研究顯示，治療組總有效率為96.67%（29/30），對照組總有效率為90.00%（27/30），治療組優于對照組（P<0.05），表明外敷丁桂散聯合口服壯骨健步膏是治療肝腎虧虛證KOA的有效療法，療效顯著。治療4周后及治療結束3個月后，兩組患者VAS評分、WOMAC骨關節炎指數均明顯改善（P＜0.05），且治療4周后治療組和對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明在聯合口服壯骨健步膏外敷的基礎上，丁桂散可以達到西藥止痛劑相當的效果，可以明顯緩解KOA患者的疼痛、改善膝關節功能。治療結束3個月后，對照組患者VAS評分、WOMAC骨關節炎指數均較治療4周后升高，且治療組患者VAS評分、WOMAC骨關節炎指數均低于對照組（P＜0.05），表明治療組療效更加持久穩定。外敷丁桂散聯合口服壯骨健步膏的臨床效果能夠長期保持，在遠期療效上更具有優勢，也體現了中醫標本兼治的優勢。治療組不良反應發生率低于對照組，表明外敷丁桂散聯合口服壯骨健步膏治療KOA有較好的安全性。

綜合上述，外敷丁桂散結合口服壯骨健步膏治療肝腎虧虛證膝骨關節炎安全有效，且治療作用更持久穩定，值得臨床進一步推廣運用。