安宮牛黃丸聯合軟通道穿刺引流術對高血壓性腦出血患者氧化應激和內皮功能的影響

彭國宏，姚 晨，張恒柱

高血壓性腦出血是高血壓病最嚴重的并發癥，也是神經外科最常見的急危重癥之一，以老年患者發病居多，起病急，進展快,病死率和致殘率較高，若得不到及時有效救治，將危及患者生命[1-5]。重癥高血壓性腦出血保守治療效果欠佳，早期確診并及時手術能清除顱內血腫，降低顱內壓和減輕腦水腫，防止神經組織持續性和進一步損傷，促進神經組織功能恢復[6-7]。臨床上高血壓性腦出血的手術方式較多，軟通道穿刺引流術操作簡便、創傷較小，但不能徹底清除顱內血腫，使得顱內壓不能夠較快控制，易致腦積水和顱內感染等并發癥，影響神經功能恢復效果[8]。安宮牛黃丸為中醫經典名方，具有清熱解毒和鎮驚開竅之功效，常應用于中風昏迷和高熱驚厥等急癥[9]。本研究觀察安宮牛黃丸聯合軟通道穿刺引流術對高血壓性腦出血患者氧化應激和內皮功能的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月—2020年10月泰州市姜堰中醫院神經外科收治的符合診斷及納入、排除標準的高血壓性腦出血84例作為研究對象，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組各42例。觀察組男27例，女15例；年齡45～77(61.49±5.36)歲；病程2～24(6.43±1.25)h；出血部位：基底節區31例，腦葉8例，丘腦3例；出血量14～59(37.68±5.49)ml。對照組男26例，女16例；年齡44～76(61.32±5.39)歲；病程2～24(6.35±1.28)h；出血部位：基底節區30例，腦葉9例，丘腦3例；出血量23～60(38.45±6.21)ml。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2診斷及納入、排除標準 西醫診斷標準：經病史、臨床表現及頭顱CT和(或)MRI檢查符合高血壓性腦出血診斷標準[10]。中醫診斷標準：主癥為意識不清、半身不遂；次癥為頸項強直、煩躁不寧、抽搐痙攣；伴尿黃、便秘、舌紅苔黃和脈弦滑數等痰熱內閉癥[11]。

納入標準：①年齡40～80歲；②基底節區及腦葉等幕上出血；③首次發病，病程<24 h；④具有手術適應證；⑤患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①外傷性腦出血、腦腫瘤和腦血管畸形者；②腦疝形成、瀕死期和重要臟器功能衰竭者；③凝血功能障礙者；④全身感染性和免疫系統疾病者；⑤其他神經系統疾病者；⑥中醫寒閉神昏癥者。

1.3治療方法 兩組均于局部聯合靜脈麻醉下行軟通道穿刺引流術，在CT三維立體定位指引下，確定穿刺部位、路徑和深度；局部浸潤麻醉后用手鉆垂直穿刺錐透顱骨，9號硬膜外穿刺針刺破硬腦膜，將10號腦室引流管置入血腫內，緩慢抽出35%～50%積血降低顱內壓；注入用0.9%氯化鈉注射液稀釋后的尿激酶3萬～5萬U，使用三通管行密閉持續引流，每日3～4次；術畢在側腦室置入顱內壓監護儀探頭，行持續有創顱內壓監測。術后經頭顱CT檢查確定血腫<6 ml后拔管。圍術期防治感染，控制顱內壓，糾正水電解質和酸堿失衡，并使用質子泵抑制劑和營養腦神經組織藥物。觀察組于術后次日給予安宮牛黃丸(同仁堂制藥，國藥準字Z11020959)口服，意識不清者給予鼻飼，每次1粒，每日1次，療程為2周。對照組術后未予特殊處理。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療前后氧化應激、內皮功能、神經功能和臨床相關指標，以及治療期間不良反應。

1.4.1氧化應激指標：采集兩組靜脈血4 ml，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清氧化應激指標，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)。

1.4.2內皮功能指標：采集兩組靜脈血4 ml，采用ELISA檢測血清內皮功能指標，包括內皮素-1(ET-1)、血管內皮生長因子(VEGF)和神經生長因子(NGF)。

1.4.3神經功能指標：采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)和Barthel指數評分對兩組神經功能進行評價。NIHSS包括意識、語言和運動等項目，分值范圍0～42分，得分越高表示神經損傷越嚴重[12]。GCS包括睜眼、語言和肢體運動等項目，分值范圍0～15分，得分越高表示意識障礙越輕[13]。Barthel指數包括認知交流和日常生活能力，分值范圍0～100分，得分越高表示日常生活能力越強[12]。

1.4.4臨床相關指標：臨床相關指標包括顱內血腫體積、顱內壓和中醫癥候評分。采用頭顱CT測定顱內血腫體積，側腦室置入顱內壓監護儀測定顱內壓；中醫癥候評分包括意識不清、頸項強直、半身不遂、煩躁不寧、抽搐痙攣和舌紅苔黃等癥，分值范圍0～30分，得分越高表示癥狀越重[11]。

2 結果

2.1氧化應激指標比較 治療前，兩組血清氧化應激指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清SOD和GSH-Px水平高于對照組，血清MDA水平低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后血清氧化應激指標比較

2.2內皮功能指標比較 治療前，兩組血清內皮功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清ET-1水平低于對照組，血清VEGF和NGF水平高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后血清內皮功能指標比較

2.3神經功能指標比較 治療前，兩組神經功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組NIHSS評分低于對照組，GCS和Barthel指數評分高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后神經功能指標比較分)

2.4臨床相關指標比較 治療前，兩組臨床相關指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組顱內血腫體積、顱內壓和中醫癥候評分小于或低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的高血壓性腦出血兩組治療前后臨床相關指標比較

2.5不良反應比較 治療期間，兩組均出現胃腸道不適和頭暈、皮疹等輕微不良反應，無肝腎功能損傷及藥物過敏等嚴重不良反應。觀察組出現不良反應4例(9.52%)，包括胃腸道不適2例，頭暈和輕度皮疹各1例；對照組出現不良反應3例(7.14%)，包括胃腸道不適2例，輕度皮疹1例。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

軟通道穿刺引流術通過CT三維立體成像功能進行精準定位，預先確定好穿刺最佳位置、角度、路徑和深度等數據，可盡量避開大血管分布區和重要神經功能區，抽吸出顱內血腫降低顱內壓，解除血腫壓迫減輕腦水腫，避免腦神經組織持續性和進一步損傷，促進神經功能恢復，且具有操作簡便、創傷小、并發癥少、恢復快和安全性高等優點，已成為高血壓性腦出血的首選術式[14]。然而，軟通道穿刺引流術僅可抽出30%～50%積血，術畢顱內壓控制不夠理想，術后需持續性引流，且需通過三通管注入尿激酶液化凝血塊，血腫清除時間較長，增加了再出血、腦水腫和顱內感染風險，影響神經功能恢復[8]。

中醫學將高血壓性腦出血列入“中風”等范疇，病機為陰陽失調、肝腎陰虛、氣血不足，受外感風邪、情志失調和飲食不節等影響，瘀血痰熱互結、痰火上擾，致腦絡損傷、絡破溢血，出現神昏仆倒、躁擾不寧、項背身熱、半身不遂和口歪言蹇等痰熱內閉癥；治療宜清熱化痰、燥濕健脾、鎮靜解痙、開竅醒腦[15]。安宮牛黃丸組方中的君藥牛黃和麝香能清熱化痰、開竅醒神，水牛角粉能涼血解毒、清心定驚；臣藥黃連、黃芩能清熱燥濕、瀉火解毒，梔子能降壓鎮靜、消腫止血，雄黃能燥濕祛痰；郁金、冰片以助君藥清心涼血、開竅醒神，珍珠、朱砂以助臣藥熄風安神、解毒祛痰，諸藥共奏清火解毒、燥濕定驚、化痰祛瘀、醒神開竅之功效[16]。

現代醫學研究證實，高血壓性腦出血血腫對腦組織壓迫、破入腦室血液組分和再灌注損傷可誘發機體發生氧化應激反應，導致炎性因子分泌和氧自由基大量釋放，加之細胞膜損傷后通透性增加，鈣離子從細胞外大量內流，損傷血管內皮細胞功能，加重腦神經組織炎癥反應和繼發性腦損傷[17-19]。SOD和GSH-Px作為重要的酶類抗氧化物可清除氧自由基，MDA是氧自由基誘發脂質過氧化反應的終產物，均為重要的氧化應激指標；ET-1是內皮損傷后釋放的強縮血管物質，VEGF是促進血管內皮細胞遷移和微血管增殖的生長因子，NGF是調節神經元生長發育的營養因子，均為血管內皮功能指標。現代藥理學研究表明，牛磺酸能調節內質網應激，具有較強的抗炎抑菌、解熱鎮靜和興奮中樞神經等作用；牛角肽類具有解熱鎮靜、抗氧化應激反應和調節免疫力等作用；麝香酮能興奮神經和呼吸中樞、調節機體免疫力；黃連堿能抑制血小板聚集和多種致病菌；黃芩苷能抑制淋巴細胞增加和提高免疫力；郁金酮類能清除氧自由基[20-21]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清SOD、GSH-Px、VEGF和NGF水平高于對照組，血清MDA和ET-1水平低于對照組。提示安宮牛黃丸聯合軟通道穿刺引流術能改善高血壓性腦出血患者氧化應激反應和內皮功能。王莉和王磊[22]對高血壓性腦出血患者在依達拉奉治療基礎上加用安宮牛黃丸治療，結果顯示血清SOD水平升高，血清MDA水平降低；鄭芳昆等[23]研究發現急性腦梗死患者在常規治療基礎上加用安宮牛黃丸2周后血管內皮細胞因子水平和腦血流灌注量明顯改善。本研究結果與上述文獻報道結果基本一致。

本研究結果顯示，治療后，觀察組NIHSS評分、顱內血腫體積、顱內壓和中醫癥候評分小于或低于對照組，GCS和Barthel指數評分高于對照組。提示高血壓性腦出血患者采用安宮牛黃丸聯合軟通道穿刺引流術治療能促進術后顱內血腫清除，降低顱內壓，加快神經功能恢復。黃志剛等[24]對重癥腦出血患者加用安宮牛黃丸治療，治療7和14 d時發現氧化應激反應減少，血管內皮功能改善，神經功能提高。張旭等[25]對高血壓性腦出血患者給予安宮牛黃丸聯合尼莫地平治療，發現可明顯抑制氧化應激反應，加強血管內皮功能，改善神經遞質和應激激素表達水平，促進神經功能恢復。本研究結果與上述文獻報道結果基本一致。

安宮牛黃丸源自清代醫家吳鞠通的《溫病條辨》，迄今已有200多年的歷史，是在牛黃清心丸的基礎上加味而成，并經過現代制藥工藝制成大蜜丸，臨床上常應用于腦出血和中風昏迷等中醫急癥，服用方便，不良反應報道較少[26]。本研究結果顯示，治療期間，兩組均出現胃腸道不適和頭暈、皮疹等輕微不良反應，無肝腎功能損傷及藥物過敏等嚴重不良反應，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。說明安宮牛黃丸聯合軟通道穿刺引流術治療高血壓性腦出血患者安全性較好。然而，安宮牛黃丸組方中的雄黃和朱砂含有硫化砷和硫化汞等化學成分，長期大量服用可在體內蓄積導致中毒，不利于神經功能恢復，且與硫酸鹽和硝酸鹽類等藥物合用可產生有毒汞砷類化合物，故臨床應用該藥時應掌握好適應證和禁忌證[27]。

綜上所述，安宮牛黃丸聯合軟通道穿刺引流術能改善高血壓性腦出血患者氧化應激反應和內皮功能，促進神經功能恢復，且安全性較好。