臨床藥師對1例罕見卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥患者的用藥分析

胡功利　李家偉　肖溢　黃玉

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）21-2672-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.19

摘 要 目的：介紹臨床藥師在卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥（TEN）患者治療過程中的作用，為類似不良反應的治療提供參考。方法：臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致中毒性表皮壞死松解癥患者的治療過程。該患者使用注射用卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼片抗腫瘤治療，因全身大面積皮疹入院。臨床藥師查閱相關文獻并結合患者入院診斷[重癥大皰性表皮松解癥、重癥藥疹（多形紅斑型）、肝功能異常等]和檢查結果（低鉀血癥等）建議停用上述抗腫瘤藥物，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（160 mg→80 mg→60 mg，qd，靜脈滴注）抗炎+注射用亞胺培南西司他丁（1 g，q8 h，靜脈滴注）抗感染+氯化鉀注射液（1 g，qd，靜脈滴注）調節電解質+復方氨基酸注射液（3AA）（10.65 g，qd，靜脈滴注）營養支持+注射用泮托拉唑鈉（40 mg，qd，靜脈滴注）抑酸護胃+注射用還原性谷胱甘肽（2.4 g，qd，靜脈滴注）保肝等;并在用藥前對患者進行認知、行為教育和用藥宣講，在患者用藥期間密切監護其相關指標變化，在患者出院時進行帶藥指導。結果：醫師采納臨床藥師的建議，患者治療16 d后軀干四肢皮疹好轉，雙眼瞼仍糜爛滲出、有較多分泌物。患者要求轉院治療。結論：臨床藥師協助醫師完善了卡瑞利珠單抗致TEN患者的治療方案，對患者進行認知、行為教育和用藥宣講，保障了其用藥的有效性和安全性。

關鍵詞 卡瑞利珠單抗;中毒性表皮壞死松解癥;不良反應;藥學實踐

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To introduce the role of clinical pharmacists in the treatment of camrelizumab-induced toxic epidermal necrolysis （TEN）， and to provide reference for the therapy of similar ADR. METHODS： The clinical pharmacist participated in therapy duration of a patient with TEN caused by camrelizumab. The patient was treated with Camrelizumab for injection combined with Apatinib mesylate tablet as anti-tumor therapy， and was admitted to hospital due to extensive skin lesions. After consulting relevant literatures and analyzing the patients admission diagnosis [severe epidermolysis bullosa， severe drug eruption （erythema multiforme）， abnormal liver function， etc.] and examination results （hypokalemia， etc.）， clinical pharmacists suggested to stop above anti-tumor drugs and given Methylprednisolone sodium succinate for injection （160 mg→80 mg→60 mg， qd， ivgtt） for anti-inflammatory treatment， Imiperan cilastatin for injection （1 g， q8 h， ivgtt） for an ti-infection treatment， Potassium chloride injection （1 g，qd，ivgtt） for electrolyte regulation， Compound amino acid injection （3AA） （10.65 g， qd， ivgtt） for nutritional support treatment， Pantoprazole sodium for injection （40 mg，qd，ivgtt） for acid inhibition and stomach protection， Reduced glutathione for injection （2.4 g，qd，ivgtt） for liver protection. Before medication， the patient was given cognitive and behavioral education and medication publicity. The changes of relevant indicators were closely monitored during medication， and the patient was given medication guidance when he was discharged. RESULTS： The doctors adopted the suggestions of clinical pharmacists， and 16 days after treatment， the skin lesions of the trunk and limbs were improved， and the double eyelids were still erosive and exuded a lot of secretions. The patient requested transfer for treatment. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists assisted physicians to improve the treatment plan of patients with TEN caused by camrelizumab， and carried out cognitive and behavioral education and medication publicity for patients to ensure the effectiveness and safety of their medication.

KEYWORDS? ?Camrelizumab; Toxic epidermal necrolysis; ADR; Pharmaceutical practice

卡瑞利珠單抗是由我國自主研發的一種針對程序性死亡蛋白1（PD-1）的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）型單克隆抗體，是免疫檢查點抑制劑（ICIs），現被臨床廣泛應用于經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、非鱗狀非小細胞肺癌等實體腫瘤的免疫治療[1]。中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是免疫治療中比較罕見且嚴重的皮膚不良事件，國內外相關報道均少見。但有學者指出，該不良事件如不及時救治，患者可能因出血、膿毒癥、免疫功能失調及器官衰竭等并發癥死亡，可見其早期診斷和規范化治療至關重要[2-3]。我院臨床藥師參與了1例卡瑞利珠單抗致TEN患者的救治過程。為了提醒醫務工作者警惕卡瑞利珠單抗致TEN的不良反應，并為類似患者的治療方案設計提供參考，現將該患者的治療過程報道如下。

1 病例資料

患者，男性，51歲，身高173 cm，體質量70 kg，既往有慢性乙型肝炎史。2020年1月，患者在外院被診斷為肝癌伴肺、腎上腺轉移，但未行病理、免疫組化等檢查。患者于2020年6月6日在外院接受4周期的免疫治療，具體方案為注射用卡瑞利珠單抗200 mg（每21天1次，靜脈滴注），于6月24日加用靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片125 mg（qd，口服）聯合治療。患者自述從2020年8月開始出現輕微皮疹并伴發熱，先發于手部、腳底，伴顏面部和肢端浮腫，自行涂抹糖皮質激素軟膏（具體不詳），改善效果不明顯，甚至還出現全身大面積皮疹、口腔黏膜潰瘍、結膜炎、發熱、畏寒等癥狀，于2020年8月12日至我院就診。

入院時，患者體溫38.8 ℃↑（↑表示高于正常值，下同），血壓108/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）;表情痛苦，口腔和唇周多處潰瘍，伴白色分泌物，舌頭腫大且邊緣伴有齒痕印;眼瞼明顯腫脹，結膜充血水腫，有較多分泌物，睜眼困難;全身散在皮疹，顏面部、胸部、雙手掌及雙腳掌為甚，其中顏面部、胸部、背部、腳底可見圓形、類圓形紅斑，大部分融合成片，有大量大皰形成并相互融合，似一薄膜蓋于表面，易擦破，創面呈牛肉樣紅色，有少量滲液，伴有抓痕，部分已結痂（圖1）。

患者入院診斷為：（1）重癥大皰性表皮松解癥;（2）藥物性皮炎;（3）肝癌肺轉移（PD-1治療第4周期）;（4）雙眼瞼皮炎;（5）雙眼結膜炎;（6）重癥藥疹（多形紅斑型）;（7）口腔炎;（8）乙型肝炎后肝硬化失代償期;（9）慢性乙型病毒性肝炎;（10）肝功能異常;（11）免疫功能低下。

2 治療過程

2020年8月12日（入院第1天），患者完善了肝腎功能、電解質、血培養及鑒定、膿/普通分泌物培養及鑒定、真菌培養及鑒定、白血病免疫分型（淋巴細胞亞群分析）等輔助檢查。臨床藥師進行入院問診，確定患者既往史和過敏史。患者檢查結果示體溫38.8 ℃↑，血清鉀3.06 mmol/L↓（↓表示低于正常值，下同），血清鈉133.0 mmol/L↓，血清氯96.5 mmol/L↓，血清鈣2.01 mmol/L↓，天冬氨酸轉氨酶84.2 U/L↑，超敏C反應蛋白（hs-CRP）94.7 mg/L↑，降鈣素原0.330 ng/mL↑，白蛋白24.4 g/L↓，血糖6.12 mmol/L↑。醫師向臨床藥師詢問短期大劑量糖皮質激素沖擊治療的安全性問題。臨床藥師從給藥方案、不良反應、注意事項等方面進行回答，并提醒醫師該患者鉀離子低于正常值，建議使用糖皮質激素之前先補鉀，以免引起電解質紊亂。醫師采納臨床藥師建議，確定診療方案為：停用卡瑞利珠單抗和甲磺酸阿帕替尼，以及其他所有藥物，予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉160 mg（每天上午8時靜脈滴注）+注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g（q8 h，靜脈滴注）+氯化鉀注射液1 g（qd，靜脈滴注）+復方氨基酸注射液（3AA）10.65 mg（qd，靜脈滴注）+注射用泮托拉唑鈉40 mg（qd，靜脈滴注）+注射用還原性谷胱甘肽2.4 g（qd，靜脈滴注）。用藥前，臨床藥師對患者進行相關認知和行為教育。

2020年8月13日（入院第2天），患者口腔疼痛減輕，視物無模糊，大便未解。患者常規檢查示體溫36.8 ℃，血糖6.3 mmol/L↑，血壓121/92 mmHg;其他指標檢查示輔助/誘導T淋巴細胞計數303.96×106 L-1↓，抑制/細胞毒T淋巴細胞計數204.58×106 L-1↓，乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量3.956×103 IU/mL↑，HBV-DNA定性陽性（+）。患者皮疹嚴重，醫師加用丙酸氯倍他索乳膏外涂，bid。用藥前，臨床藥師對患者進行用藥宣教。

2020年8月15日（入院第4天），患者唇周、眼瞼、軀干四肢皮損分泌液減少，全身皮損逐漸結痂，無畏寒、發熱，大便未解。檢查結果示患者體溫36.5 ℃，血糖6.33 mmol/L↑，血壓120/81 mmHg，血清鉀3.16 mmol/L↓，血清鈉135.0 mmol/L↓，血清氯96.7 mmol/L↓，血清鈣2.11 mmol/L，hs-CRP 25.6 mg/L↑，創面分泌物及尿液培養均未見病原菌生長。醫師繼續給予當前治療方案。

2020年8月16日（入院第5天），患者口周黏膜已形成黑色結痂，張嘴受限，軀干部分皮損已結痂干燥、無滲液，全身皮疹較入院明顯較少、顏色變淺，其余無特殊不適。檢查結果示患者體溫37.0 ℃，血糖6.27 mmol/L↑，血壓131/93 mmHg↑，血清鉀 3.24 mmol/L↓，血清鈉138.5 mmol/L，血清氯101.6 mmol/L，血清鈣1.91 mmol/L↓，hs-CRP>5.00 mg/L，大便常規無異常。患者大劑量激素沖擊治療已達4 d，皮疹及炎性指標均有所好轉，醫師與臨床藥師討論后調整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為80 mg（qd），另加用聚維酮碘溶液（以溫水稀釋20倍后外敷，bid）以改善患者口周結痂。用藥前，臨床藥師對患者進行用藥宣教。

2020年8月18日（入院第7天），患者精神狀況好轉，未訴畏寒、發熱等異常癥狀，雙側足底水皰分泌物已明顯減少吸收，軀干、四肢皮疹有明顯減少，雙手部分水皰已結痂，顏面部、口唇周圍黏膜已結痂變黑，大便未解。常規檢查示患者體溫36.7 ℃，血糖6.21 mmol/L↑，血壓128/95 mmHg;足底水皰穿刺液白細胞+++（/HPF）↑，紅細胞+++（/HPF）↑。醫師考慮可能是由細胞壞死滲出所致，未增加醫療處理。臨床藥師密切觀察患者相關指標變化。

2020年8月21日（入院第10天），患者病情相對穩定，無畏寒、發熱癥狀，其顏面部、胸部皮損已基本結痂，口腔疼痛感消失，食欲增強，四肢皮損分泌物明顯減少，大便未解。常規檢查示患者體溫36.5 ℃，血糖6.19 mmol/L↑，血壓131/89 mmHg。醫師未增加醫療處理。臨床藥師密切觀察患者相關指標變化。

2020年8月25日（入院第14天），患者軀干及四肢皮損部位明顯好轉，口腔分泌物有所減少，進食未訴明顯疼痛，雙眼瞼可見較多皮疹、部分潰爛、表面可見血性分泌物，結膜充血明顯。檢查結果示患者體溫37.2 ℃，血糖6.13 mmol/L↑，血壓123/88 mmHg，血清鉀3.17 mmol/L↓，血清鈉132.5 mmol/L↓，血清氯103.2 mmol/L，血清鈣2.08 mmol/L↓，hs-CRP 18.8 mg/L↑，大便正常。患者糖皮質激素已使用14 d，皮疹控制良好，醫師與臨床藥師討論后將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至60 mg（qd）以行抗炎治療。另外，患者使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療已經14 d，體溫已恢復正常，且無全身感染癥狀，但hs-CRP水平略高，臨床藥師建議抗感染藥可降階梯治療。經醫師與臨床藥師討論后決定停用注射用亞胺培南西司他丁鈉，改為口服頭孢克洛分散片0.25 g，tid。用藥前，臨床藥師對患者進行用藥宣教。

2020年8月28日（入院第17天），患者軀干及四肢皮損部位明顯好轉，顏面部、胸部皮損已基本結痂，口腔分泌物明顯減少，進食未訴明顯疼痛，口唇結痂較厚，雙眼瞼可見較多皮疹、部分潰爛、表面可見血性分泌物，雙眼瞼瞼緣糜爛滲出，結膜充血明顯，陰囊糜爛滲出，四肢皮損分泌物明顯減少（圖2）。患者檢查結果示體溫36.6 ℃，血糖6.07 mmol/L，血壓111/81 mmHg，血清鉀3.22 mmol/L↓，血清鈉138.1 mmol/L，血清氯101.8 mmol/L，血清鈣1.96 mmol/L↓。患者要求轉外院治療，并于院外繼續接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg（qd，靜脈滴注）抗炎治療4 d后改用口服糖皮質激素藥物序貫減量，直至停藥，繼續口服頭孢克洛分散片0.25 g，tid，3 d。臨床藥師進行出院帶藥指導。

2020年12月，臨床藥師電話回訪，患者持續在外院治療，期間眼部炎癥并未完全改善，繼發視網膜與眼球粘連導致失明，舌頭腫脹伴齒痕印持續存在，軀干四肢皮疹好轉;其在10月繼續口服甲磺酸阿帕替尼片125 mg，qd，未發生皮疹加重事件，糖皮質激素藥物使用不詳。患者在院期間用藥記錄見表1。

3 藥學監護與用藥分析

3.1 TEN與治療藥物的相關性

ICIs相關皮膚毒性一般在治療1～2個周期后發生，也有在治療結束后發生的報道[4]。本例患者既往無皮疹皮炎史，使用卡瑞利珠單抗免疫治療3個周期后出現TEN，基本符合上述時間相關性。目前國內外雖少見關于卡瑞利珠單抗引起TEN的報道，但其說明書明確指出該藥的不良反應包括TEN，故TEN為該類藥品的已知不良反應類型。患者停用卡瑞利珠單抗，并采取大量糖皮質激素沖擊治療后全身皮疹癥狀好轉，提示停藥后反應減輕。根據美國臨床腫瘤學會聯合美國國家綜合癌癥網絡（ASCO/NCCN）[5]分級，患者TEN分級為4級，應永久停用ICIs，故停藥后未再使用注射用卡瑞利珠單抗治療。患者并用藥阿帕替尼的藥品說明書及相關文獻中均未見該藥導致TEN的報道，且隨訪發現患者再次使用阿帕替尼未發生皮疹加重事件，故可排除并用藥的影響。根據我國藥品不良反應報告和監測管理辦法中的因果判定關聯性評價方法，判定該病例藥品不良反應與卡瑞利珠單抗的相關性為很可能[6]。

3.2 TEN的治療方案

TEN急性期發展迅速，主要表現為皮膚黏膜廣泛受損，并伴有全身中毒癥狀，患者病死率較高（25%～35%）[7]。本例患者入院時發熱伴皮膚瘙癢和疼痛;皮疹始發于手掌和足底，后累及胸骨柄區、顏面部，擴散至四肢，有暗紅色中心及紅色邊緣，呈非典型性靶樣改變;皮疹迅速形成小水皰，逐漸擴大融合形成巨型松弛性大皰，表皮脫落壞死;伴有口腔、眼及生殖器等黏膜受累，符合TEN早期典型表現[8]。由此可見，本例患者TEN診斷明確。

TEN的發病機制尚不明確，且無統一的治療標準，多數學者主張根據病情的嚴重程度確定糖皮質激素的初始劑量，病情重者可考慮給予較高的初始劑量，以盡快達到最佳效果[9]。糖皮質激素具有不同劑量藥理作用不同、個體差異大等特點，故在臨床使用時，藥師應通過監測患者的臨床癥狀及時提供個體化給藥方案[10]。相關指南和專家共識認為，針對3～4級皮膚毒性患者應永久停用ICIs，并立即給予大劑量甲潑尼松1～2 mg/（kg·d）進行沖擊治療，必要時聯合免疫球蛋白治療[3，9-11];國外也有報道提到，針對嚴重的皮膚不良反應，靜脈滴注地塞米松1.5 mg/（kg·d）或甲潑尼龍1 g沖擊治療3 d，可大大降低患者的病死率[12-13]。結合本例患者的具體臨床癥狀，本著激素使用及時、足量的原則，醫師在臨床藥師的協助下最終確定于每天上午8時給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉160 mg的初始治療方案。該患者激素治療貫穿整個住院治療過程，先大劑量沖擊治療，病情穩定之后逐漸序貫減量，最終病情好轉。

TEN患者由于全身大面積皮膚破損伴滲液，皮膚屏障遭到破壞，容易誘發感染，故在有感染指征時，及時給予早期抗感染治療也是十分必要的[14]。在沒得到藥敏報告之前應經驗性根據所在地區耐藥情況選用抗菌藥物，必要時加用抗真菌藥[15]。臨床藥師結合本例患者的基礎狀況及醫療機構抗菌藥物耐藥情況建議選用注射用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，癥狀控制后降階梯治療選用針對皮膚軟組織感染效果較好的第二代頭孢菌素，并取得良好成效。

腫瘤、TEN均是高消耗疾病，對于腫瘤合并TEN的患者，臨床應給予足量的營養支持。復方氨基酸注射液（3AA）主要成分為支鏈氨基酸，其主要經肌肉組織代謝，可用于肝功能受損患者的蛋白營養支持，改善肝癌患者的肝功能儲備，抑制肝硬化進展[16]。本例患者處于肝癌晚期，肝功能明顯異常，臨床藥師建議其使用復方氨基酸注射液（3AA）進行營養支持，以避免體內氨基酸代謝紊亂誘發肝性腦病。臨床醫師采納臨床藥師建議，該患者在住院期間未發生肝性腦病不良事件。

3.3 用藥指導

對患者進行用藥指導是臨床藥師工作的重要內容之一。臨床藥師以其豐富的藥學知識，解決患者對藥物治療的疑慮，提高患者用藥依從性、確保其使用藥物的有效性和安全性。在本案例中，臨床藥師通過對患者進行認知和行為教育，充分展現人文關懷，從而減輕患者的心理壓力;同時，臨床藥師囑患者保持皮膚清潔和干燥，注意保護皮膚的完整性，指導患者規律生活并保持心情舒暢，以助于減少皮疹及瘙癢帶來的痛苦。

本例患者在院期間，臨床藥師對患者進行用藥宣教，告知其皮疹和瘙癢的可治性和可控性。丙酸氯倍他索乳膏的用藥宣教內容如下：（1）應將該藥薄薄一層均勻涂于患處，bid，使用時長不能超過2周;（2）使用該藥后可能會存在局部燒灼刺激感，屬于正常反應，不必擔心;（3）該藥不能用于面部、腋部及腹股溝等皮膚折皺部位，會造成皮膚萎縮、潮紅，亦不能接觸眼部;（3）出院后可更換為其他皮質醇外用制劑，同一品種外用制劑切勿長時間使用，建議每2周更換一次。聚維酮碘溶液的用藥宣教內容如下：（1）該藥主要旨在軟化口周黑痂，緩解張口受限，并有一定的消毒殺菌作用;（2）該藥為外用制劑，切勿口服，若不小心誤服應立刻告知醫師;（3）該藥為含碘的濃溶液，應適當稀釋后使用。頭孢克洛分散片的用藥宣教內容如下：（1）該藥與青霉素類藥物有交叉過敏反應，提醒患者確認是否有青霉素相關過敏史;（2）患者若出現軟便、腹瀉、胃部不適、食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣等癥狀時不必驚慌，及時告知醫師即可;（3）服用該藥期間切勿飲酒或酒精性飲料;（4）該藥宜空腹口服，因食物可延遲其吸收;（5）切勿長期服用該藥。

3.4 臨床藥師在治療中的作用

臨床藥師在現代醫療模式的發展中扮演著重要角色，是新形勢下開展藥學服務、提供個體化給藥方案的踐行者。本案例中，臨床藥師通過查閱大量文獻、指南、專家共識以盡可能全面地回答醫師咨詢的問題，并告知醫師：（1）糖皮質激素是目前針對TEN治療的一線藥物，具體用量尚無統一的治療標準，應根據患者具體情況制定個體化給藥方案，并視情況減量;（2）短期內大劑量使用糖皮質激素需警惕患者繼發感染、水電解質失衡、胃腸道反應，應密切監護[17];（3）糖皮質激素停藥或減量應循序漸進，以免引起停藥“反跳”現象或導致患者腎上腺皮質功能不全。

在本例患者住院治療過程中，臨床藥師結合其既往病史提醒醫師補充電解質，合理選擇氨基酸種類;并根據其皮損恢復進展情況，建議醫師及時調整糖皮質激素的用量。醫師對臨床藥師的建議均予以采納，患者最終皮損明顯好轉，未發生激素相關性不良事件，保證了用藥的有效性和安全性，體現了臨床藥師在相關藥物治療中的重要作用。

4 結語

免疫相關皮膚不良反應多數癥狀較輕，嚴重的不良反應較為罕見[4]。筆者建議臨床實踐中應嚴格把控使用ICIs的適應證和禁忌證，警惕其罕見且嚴重的不良反應;用藥前，臨床藥師應加強患者的用藥宣教，充分告知患者該類藥品可能引起嚴重的皮膚不良反應，若早期出現水腫性紅斑皮疹應予以重視并立即就醫，以避免嚴重皮膚不良事件的發生，確保治療的安全、有效。

由于本例患者不是我院常規隨診患者，筆者獲得的臨床資料有限，針對患者TEN恢復期和院外是否繼續規律使用糖皮質激素序貫治療未知，暫不能為卡瑞利珠單抗致TEN患者后期類固醇激素的應用提供參考，有待更多的病例資料予以完善。

參考文獻

[ 1 ] MO H N，HUANG J，XU J C，et al. Safety，anti-tumour activity，and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210，an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours：a dose-? ?escalation，phase 1 study[J]. Br J Cancer，2018，119（5）：538-545.

[ 2 ] HAANEN J，CARBONNEL F，ROBERT C，et al. Management of toxicities from immunotherapy：ESMO clinical practice guidelines for diagnosis，treatment and follow- up[J]. Ann Oncol，2017，28（Suppl 4）：iv119-iv142.

[ 3 ] 唐淑慧，李麗，侯黎莉. PD-1抑制劑免疫相關不良反應的研究進展[J].臨床與病理雜志，2021，40（3）：720-725.

[ 4 ] 斯曉燕，何春霞，張麗，等.免疫檢查點抑制劑相關皮膚不良反應診治建議[J].中國肺癌雜志，2019，22（10）：639- 644.

[ 5 ] BRAHMER J R，LACCHETTI C，SCHNEIDER B J， et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J]. J Clin Oncol，2018，36（17）：1714-1768.

[ 6 ] LI B，GAO R，LI R，et al. Causal determination of the adverse events and adverse drug reactions in drug clinical? trials[J]. Chin J New Drugs，2014，23（12）：1465-1470.

[ 7 ] TIWARI P，PANIK R，BHATTACHARYA A，et al. Toxic epidermal necrolysis：an update[J]. Asian Pac J Trop Dis，2013，3（2）：85-92.

[ 8 ] 孫威，閔定宏，郭光華.中毒性表皮壞死松解癥的診療進展[J].中華燒傷雜志，2016，32（6）：341-344.

[ 9 ] JOHN A，BRYAN J，JULIE B，et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology：management of immunotherapy-related toxicity[J]. J Natl Compr Canc Ne，2019，17（3）：255-289.

[10] 左亞剛，晉紅中.糖皮質激素治療免疫相關性皮膚病專家共識[J].中華臨床免疫和變態反應雜志，2018，12（1）：1-7.

[11] BRAHMER J R，ABU-SBEIH H，ASCIERTO P A，et al. Society for Immunotherapy of Cancer（SITC） clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events[J]. J Immunother Cancer，2021，9（6）：1-33.

[12] DODIUK-GAD R P，CHUNG W H，VALEYRIE-ALLANORE L，et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis：anupdate[J]. Am J Clin Dermatol，2015，16（6）：475-493.

[13] CREAMER D，WALSH S A，DZIEWULSKI P，et al. UK guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis inadults 2016[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg，2016，69（6）：119-153.

[14] MELLERIO J E，EL HACHEM M，BELLON N，et al. Emergency management in epidermolysis bullosa：consensus clinical recommendations from the European refe- rence network for rare skin diseases[J]. Orphanet J Rare Dis，2020，15（1）：142-151.

[15] STEVENS D L，BISNO A L，CHAMBERS H F，et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections：2014 update by the In-? ? fectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis，2014，59（2）：147-159.

[16] NOJIRI S，FUJIWARA K，SHINKAI N，et al. Effects of branched-chain amino acid supplementation after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma：a rando- mized trial[J]. Nutrition，2017，33：20-27.

[17] 衛生部辦公廳.衛生部辦公廳關于印發《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》的通知[EB/OL].（2011-02-16）? [2021-04-01]. http：//www.nhc.gov.cn/wjw/gfxwj/201304/81a2b9f230a94f10bb25c292abe0f8d8.shtml.

（收稿日期：2021-05-06 修回日期：2021-09-07）

（編輯：鄒麗娟）