積雪草苷的藥理作用及機制研究進展

秦慧真　林思　鄧玲玉　朱華

中圖分類號 R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）21-2683-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.21

摘 要 目的：綜述積雪草苷（AS）的藥理作用及機制，為AS新藥開發和臨床應用提供參考。方法：以“積雪草苷”“抗腫瘤”“抗炎”“asiaticoside” “anti-tumor” “anti-inflammation” “pharmacological action”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed等數據庫中組合查詢2010年1月-2021年6月發表的相關文獻，對AS的藥理作用及機制進行總結歸納。結果與結論：AS具有抗腫瘤、抗纖維化、抗炎、抗阿爾茨海默病、改善學習記憶能力、抗抑郁、抑制瘢痕增生和修復皮膚損傷等多種藥理作用。其抗腫瘤作用與抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡有關;抗纖維化作用與下調轉化生長因子β1（TGF-β1）、結締組織生長因子（CTGF）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、羥脯氨酸（Hyp）的表達有關;抗炎作用與下調核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路中白細胞介素6（IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達，抑制氧化應激等有關;抗阿爾茨海默病作用與抑制血管內皮細胞凋亡、Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達有關;抑制瘢痕增生及修復皮膚損傷的作用與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達以及Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路活性，上調TGF-β1、血管內皮生長因子（VEGF）、一氧化氮合酶（iNOS）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達有關;改善肝、腎、肺損傷的作用與介導MAPK/NF-κB信號通路，抑制丙二醛（MDA）、iNOS、TNF-α、IL-6的表達以及提高抗氧化能力有關。AS在抗腫瘤方面的研究多集中在體外細胞的分子機制層面，而基于體內的藥理研究比較缺乏;另外，其在抗炎、抗纖維化等方面作用的研究，大部分以探究相關蛋白的表達為主，因此后續可基于動物模型或從信號通路角度對AS的藥理作用及機制進行深入研究。

關鍵詞 積雪草苷;藥理作用;作用機制

積雪草為傘形科植物積雪草Centella asiatica（L.）Urb.的干燥全草，具有清熱利濕、解毒消腫的功效，主要用于治療濕熱黃疸、中暑腹瀉、石淋、血淋、癰腫瘡毒、跌打損傷等[1]。前期學者們分析積雪草全草化學成分時發現，其主要成分包括三萜類、揮發油類、多炔烯烴類、黃酮類等，且主要以三萜類化合物居多[2]。積雪草苷（asiaticoside，AS）是存在于積雪草中的一種三萜類化合物，其分子式為C48H78O19、分子量為959.12[3]。AS作為積雪草的主要藥理活性成分之一，具有抗腫瘤、抗炎、保護神經系統功能、促進傷口愈合等多種藥理作用[4]。目前，研究者對AS的研究日益加深，其藥理作用機制也逐漸引起廣大學者的關注。基于此，筆者以“積雪草苷”“藥理作用”“抗腫瘤”“抗炎” “asiaticoside” “anti-tumor” “anti-inflammation” “pharmacological action”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed等數據庫中組合查詢2010年1月-2021年6月發表的相關文獻，對AS的藥理作用及機制進行綜述，以期為AS新藥開發和臨床應用提供參考。

1 積雪草苷抗腫瘤作用及機制

1.1 抑制腫瘤細胞的增殖

Zhou等[5]研究表明，AS可通過抑制核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路來抑制結直腸癌細胞增殖。另外，AS也可通過抑制p38絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、NF-κB p65的磷酸化，從而抑制胰腺癌細胞的增殖[6]。

1.2 誘導腫瘤細胞凋亡

曾滿紅等[7]用不同濃度AS作用于胃癌SGC-7901細胞后，該細胞出現明顯的凋亡峰，且在透射電鏡下呈現出細胞質濃縮、核固縮和破裂以及線粒體聚集等典型的細胞凋亡特征。AS對乳腺癌MCF-7細胞亦有促凋亡作用：隨著AS干預時間延長，MCF-7細胞形態呈不規則狀，細胞質逐漸擴散，細胞核先融合再逐漸消失，最終形成凋亡小體;進一步研究發現，AS能顯著降低MCF-7細胞中血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）蛋白的表達水平[8]。吳倩等[9]研究發現，不同濃度AS均能誘導骨肉瘤Saos-2細胞凋亡，且能降低該細胞中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、磷酸化Akt（p-Akt）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、磷酸化糖原合成酶激酶3β（p-GSK-3β）的表達水平，表明AS可通過調控PI3K/Akt/GSK-3β信號通路活性誘導骨肉瘤Saos-2細胞凋亡。另也有研究顯示，AS可通過抑制PI3K/Akt信號通路和MAPK/胞外信號調節激酶（ERK）信號通路的活性，誘導肝癌QGY-7703、Bel-7402細胞凋亡[10]。

B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）相關X蛋白（Bax）屬于Bcl-2家族，是調控人體最主要的凋亡因子[11]。潘金麗[12]研究發現，AS誘導卵巢癌A2780細胞凋亡可能與下調抑凋亡因子Bcl-2的表達和上調促凋亡因子Bax的表達有關。相關研究表明，AS作用于乳腺癌MCF-7細胞48 h后，該細胞明顯凋亡，且細胞中胱天蛋白酶3（caspase-3）的表達水平明顯升高，腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細胞介素1β（IL-1β）的表達水平明顯降低[13-14]。此外，Li等[15]研究發現，AS能對耐藥骨髓瘤細胞系KM3/BTZ細胞發揮抗腫瘤作用，其機制與誘導細胞自噬，激活caspase-3活性，抑制細胞遷移、侵襲以及信號傳導與轉錄激活因子3（STAT-3）信號通路有關。由此可知，AS可通過調控凋亡相關蛋白表達，介導凋亡相關信號通路（如PI3K/Akt/GSK-3β信號通路），抑制腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

2 積雪草苷抗纖維化作用及機制

相關研究發現，當AS的質量濃度為400 μg/mL時，對人胚胎皮膚成纖維細胞、人肺成纖維細胞均表現出抑制作用[16-17]。在以平陽霉素誘導的大鼠肺間充質纖維化實驗中發現，AS通過上調腺苷2A受體（A2AR）的表達水平，下調IL-4、TNF-α和轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達水平來改善平陽霉素所致肺間充質纖維化[18]。朱德偉等[19]研究發現，AS可通過抑制炎癥細胞因子產生，降低TGF-β1 mRNA表達水平，發揮抗纖維化作用。王策[20-21]研究發現，AS能顯著改善單側輸尿管梗阻模型大鼠的腎纖維化，其作用機制可能與下調腎間質結締組織生長因子（CTGF）、Ⅲ型膠原（ColⅢ）的表達有關;另外，該作者還發現AS可改善大鼠心梗后的心肌纖維化。趙嗣霞等[22]建立免疫性肝纖維化模型大鼠，以探究AS對模型大鼠血清中丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平以及肝組織中羥脯氨酸（Hyp）水平的影響，結果顯示，AS可減輕大鼠肝組織的纖維化程度，并顯著降低大鼠血清中ALT、AST水平以及肝組織中Hyp水平，表明AS對免疫性肝纖維化具有改善作用。吉其艦等[23]研究發現，AS可改善博萊霉素（BLM）所致大鼠肺纖維化，其作用機制可能與調控TGF-β1/Smad途徑有關。另有研究發現，AS還可明顯減輕肺纖維化模型小鼠肺組織的纖維化程度，其作用機制可能是通過激活A2AR輔助的環磷酸腺苷（cAMP）/Ras相關蛋白1（RAP1）信號通路來改善肺纖維化[24]。Zhang 等[25]采用BLM誘導野生型（WT）小鼠和A2AR基因敲除（A2AR-/-）小鼠肺纖維化，然后研究AS的干預作用。結果顯示，WT小鼠和A2AR-/-小鼠肺組織中骨形成蛋白7（BMP7）和p-Smad1/5的表達水平均顯著升高，提示AS可通過A2AR上調BMP7/p-Smad1/5信號通路來減輕肺纖維化程度。由此可知，AS可減輕肺、肝、腎及心臟等多種組織器官的纖維化程度，其作用機制與下調TGF-β1、CTGF、ALT、AST、Hyp的表達有關。

3 積雪草苷抗炎作用及機制

NF-κB信號通路與炎癥反應密切相關，在調節細胞炎癥反應中具有重要作用：當細胞受到刺激時可激活NF-κB，從而引起NF-κB信號通路下游炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、一氧化氮合酶（iNOS）、環氧合酶-2（COX-2）的過度表達[26]。相關研究發現，一方面，AS可通過抑制NF-κB信號通路，下調一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表達，從而發揮抗炎作用[27-28];另一方面，AS也可通過調控血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路，抑制促炎因子的產生以及過氧化物酶的活性，從而發揮抗炎作用[29]。

AS可通過抑制NF-κB/p38信號通路來減輕低氧條件引起的炎癥反應[30]，可通過下調微小核糖核酸-155（miR-155）的表達，上調細胞因子信號傳導抑制蛋白1（SOCS1）的表達來減輕高氧條件引起的炎癥反應[31]。AS對β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）致內皮細胞損傷的保護作用，可能是通過抑制內皮細胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α來實現的[32]。也有文獻報道，AS可抑制肥大細胞介導的變態反應性炎癥，其作用機制可能與IgE高親和力受體（FcεRI）途徑有關[33]。Wu等[34]利用雨蛙素復制輕度急性胰腺炎模型小鼠，來研究AS的干預作用。結果發現，AS可通過抑制TLR4途徑，降低胰腺組織中相互作用蛋白質激酶3（RIP3）、磷酸化混合譜系激酶結構域蛋白（p-MLKL）的表達水平，從而發揮抗炎作用。由此可知，AS可改善多種炎癥反應，其作用機制與下調NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達，抑制氧化應激等有關。

4 積雪草苷抗阿爾茨海默病作用及機制

阿爾茨海默病（AD）是一種常見的神經性疾病，以進行性認知功能障礙為主要臨床表現。目前研究發現，AD的發病機制與炎癥反應、Aβ的異常沉積以及細胞凋亡等有關[35]。

據文獻報道，AS可通過降低星形膠質細胞中NO的水平以及iNOS mRNA的表達量，從而緩解神經性炎癥[36]。蔡鵬飛[37]研究發現，AS能改善Aβ所致血管內皮細胞（HUVEC）的損傷，其作用機制可能與抑制細胞凋亡以及IL-1、IL-6、TNF-α的表達有關。Song等[38]研究AS對Aβ1-42誘導人腦微血管內皮細胞hBMECs凋亡的干預作用，結果發現，AS可抑制hBMECs細胞凋亡，其作用機制與抑制TLR4/NF-κB信號通路中TLR4、髓樣分化因子88（MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65蛋白的表達和NF-κB的核轉移以及TNF-α、IL-6的表達有關。

AS可在神經病變前調控Aβ的生成，從而預防AD的發生[39]。AS對Aβ1-42所致HUVEC損傷有保護作用，其作用機制可能與上調Bcl-2的表達以及下調Bax的表達有關[40]。Xu等[41]研究發現，AS對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導的AD有明顯的逆轉作用，其作用機制與升高Bcl-2/Bax比值有關。而且AS的血腦屏障穿透能力較強，具有治療神經退行性疾病的潛力[42]。由此可知，AS可改善AD，其作用機制與抑制HUVEC凋亡、TLR4/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達有關。

5 積雪草苷改善學習記憶能力作用及機制

AS能提高小鼠的學習記憶力，其作用機制可能與減少海馬組織中Aβ的沉積，上調突觸素（SYN）蛋白表達有關[43-44];也有可能與上調過氧化物酶體增殖物激活γ受體（PPARγ）蛋白表達，下調炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1表達有關[45]。相關研究發現，AS對糖尿病認知功能障礙也具有較好的防治效果，其作用機制可能與調節氧化應激、PI3K/Akt/NF-κB通路有關[46]。

6 積雪草苷抗抑郁作用及機制

Wang等[47]采用慢性溫和應激（CMS）模型小鼠研究AS的抗抑郁作用，結果顯示，AS可通過調節cAMP/蛋白激酶A（PKA）信號通路發揮抗抑郁作用。另一研究發現，AS可能通過激活腦源性神經營養因子（BDNF）信號通路來發揮抗抑郁作用[48]。Hou等[49]對比了AS與AS-冰片配方（FAB）的抗抑郁作用，結果發現，二者均具有一定的抗抑郁作用，其中FAB效果優于AS，且FAB上調BDNF、5-羥色胺（5-HT）表達的作用更顯著。

7 積雪草苷抑制瘢痕增生和修復皮膚損傷的作用及機制

研究發現，AS在抑制瘢痕增生、修復皮膚損傷方面突顯出獨特的優勢：一方面，AS可以通過增強細胞的遷移活性，提高傷口愈合率[50-51];另一方面，AS可通過抑制瘢痕成纖維細胞的增殖及膠原蛋白的合成，抑制瘢痕增生[52]。體外實驗顯示，AS抑制瘢痕成纖維細胞的增殖作用機制可能與抑制RhoA/Rho激酶Ⅰ（RhoA/ROCKⅠ）信號通路相關蛋白的表達有關[53]，也可能與下調細胞自分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原以及TGF-β1 mRNA的表達有關[54]。相關研究發現，在耳瘢痕模型兔中，隨著給藥時間增加，瘢痕面積逐漸縮小，其作用機制可能與降低TGF-β1的表達水平有關[55]。在此基礎，Huang等[56]還發現，AS可通過下調Ⅰ、Ⅲ型膠原和IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA的表達以及上調Smad7、PPARγ mRNA的表達來抑制家兔增生性瘢痕的形成，且呈劑量依賴關系。在另一項研究中發現，AS抑制瘢痕形成的原因可能與上調熱休克蛋白47（HSP47）的表達有關[57]。

吳燕文[58]建立了深Ⅱ度燒傷大鼠模型，并以AS進行干預。結果發現，大鼠創面皮膚組織中細胞周期蛋白（Cyclin）、增殖細胞核抗原（PCNA）的表達水平升高;同時，AS可通過抑制NF-κB p65蛋白的核轉移來抑制過度炎癥反應，從而促進創面愈合、縮短愈合時間。Zhu等[59]研究發現，負載AS的同軸納米纖維可通過上調VEGF、PCNA和內皮細胞黏附分子（CD31）的表達，下調TNF-α、IL-6的表達，來促進大鼠深Ⅱ度燒傷創面的愈合。除此之外，AS在不同創傷修復時期的作用有所差異：在創傷修復增殖期其可促進瘢痕增生，但在修復塑形期則抑制瘢痕形成[60]。另有研究發現，AS還可促進單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的產生，促進燒傷創面的愈合[61]。

Nie等[62]研究發現，AS復合物可減輕糖尿病皮膚潰瘍（DCU）模型大鼠創面炎癥反應，抑制創面細菌生長，促進創面愈合，同時還能上調VEGF、iNOS、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）和CD34的表達;其作用機制與下調Wnt/β-catenin信號通路有關。任意皮瓣是在皮膚燒傷和外科修復中的一種常用手段，是按照皮膚缺損情況選擇與受損皮膚部位相似的區域作為皮瓣，再將皮瓣轉移到缺損區域進行修復，達到修復皮膚缺損的目的[63]。有研究發現，AS可增加大鼠皮瓣存活面積，其作用機制可能與上調超氧化物歧化酶（SOD）、VEGF的表達，下調炎癥因子的表達有關[64]。還有研究發現，以AS為原料制備的AS-海藻酸鈉修復貼[65]、AS納米乳[66]對皮膚損傷均具有良好的修復效果。

由此可知，AS可抑制瘢痕增生、修復皮膚損傷，其作用機制與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達以及Wnt/β-catenin信號通路活性，上調TGF-β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表達有關。

8 積雪草苷對肝、肺、腎損傷的改善作用及機制

研究表明，AS對膿毒癥肺損傷及膿毒癥急性腎損傷均有改善作用：一方面，AS可通過上調PPAR-γ的表達，抑制MAPK、NF-κB信號通路的活性，發揮改善肺損傷的作用[67];另一方面，AS可通過下調血清中IL-6的表達和腎組織中iNOS蛋白的表達，發揮改善腎損傷的作用[68]。Zhang等[69]利用脂多糖/D-氨基半乳糖誘導肝損傷模型小鼠，并以AS進行干預，結果發現，AS可通過抑制TNF-α和MAPK的表達來改善肝損傷。此外，Wang等[70]研究發現，AS可改善腎病模型大鼠的腎損傷，其作用機制可能與上調突觸素、內啡肽、足葉素的mRNA表達，下調結蛋白的mRNA表達有關。Dang等[71]通過體內外實驗研究AS對高氧所致肺損傷的改善作用，結果發現，AS可通過降低肺損傷模型大鼠血清中髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）含量以及TNF-α、IL-1β和IL-6水平，升高總抗氧化（TAOC）水平，來發揮改善大鼠肺損傷的作用;進一步取大鼠肺組織分離肺泡Ⅱ型（AECⅡ）細胞進行的體外實驗研究顯示，AS能明顯抑制AECⅡ細胞凋亡，其作用機制可能與上調細胞中核因子E2相關因子2（Nrf2）和HO-1的表達有關。由此可見，AS可改善肝、肺、腎損傷，其作用機制與抑制氧化應激炎癥反應、提高抗氧化能力等有關。

9 其他

相關研究發現，AS可用于預防輻射所致的DNA損傷：經輻射處理后的小鼠予以AS治療后，生存率和血清中TAOC水平均升高、TGF-β1水平降低，其作用機制可能與增強抗氧化能力有關[72]。Luo等[73]探討了AS對脊髓損傷（SCI）模型大鼠的干預作用，結果顯示，大鼠血清中iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB p65的水平降低，MDA、SOD、還原型谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的水平升高;進一步研究發現，大鼠脊髓組織中p38MAPK的表達水平顯著降低，表明AS可通過抗氧化、抗炎以及抑制p38MAPK信號通路改善大鼠脊髓損傷。Fan等[74]研究發現，AS可恢復SCI模型大鼠運動功能，改善大鼠脊髓神經元損傷，其作用機制與降低脊髓組織中TNF-α、caspase-3蛋白的表達有關。Eka等[75]探究了AS對糖尿病模型小鼠的降血糖作用，結果顯示，經AS干預后，糖尿病模型小鼠空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降低、胰島素水平升高，提示AS對糖尿病可能具有較好的治療作用。

10 結語

近年來，隨著國內外學者對AS研究的不斷深入，初步明確了AS的主要藥理作用及機制：AS可通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用;可通過下調TGF-β1、CTGF、ALT、AST、Hyp的水平，發揮抗纖維化作用;通過下調NF-κB信號通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達，抑制氧化應激，發揮抗炎作用;通過抑制血管內皮細胞凋亡、TLR4/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達，發揮抗AD作用;通過抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達以及Wnt/β-catenin信號通路活性，上調TGF-β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表達，發揮抑制瘢痕增生及修復皮膚損傷的作用;通過介導MAPK/NF-κB信號通路，抑制MDA、iNOS、TNF-α、IL-6的表達以及提高抗氧化能力，發揮改善肝、腎、肺損傷的作用。

目前，AS在抗腫瘤方面的研究多集中在體外細胞的分子機制層面，而基于體內實驗的藥理研究比較缺乏，因此后續對其抗腫瘤研究可側重在動物模型上;另外，AS在抗炎、抗纖維化等方面的研究，大部分以探究相關蛋白的表達為主，缺乏具體信號通路的作用機制研究，因此后續可從信號通路角度對AS的藥理作用及機制進行深入研究。

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（收稿日期：2021-06-15 修回日期：2021-09-05）

（編輯：唐曉蓮）