外周血中性粒細胞與淋巴細胞對不同PSA水平前列腺癌患者的診斷價值研究

趙新鴻，李方龍，袁金成，張劍飛，梁 壯，邱建宏，辛 鑫

前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系統最常見惡性腫瘤，世界范圍內發病率在所有男性惡性腫瘤中位居第2，僅次于肺癌[1]。血清前列腺特異性抗原(PSA)是普遍應用的PCa早期篩查標志物[2]，目前臨床以PSA>10.0 ng/ml視為異常，PSA<4.0 ng/ml視為正常。對于PSA在4.1～10.0 ng/ml范圍內的PCa患者，主要參考游離PSA(fPSA)與總PSA(tPSA)比值、PSA密度(PSAD)等PSA衍生物以提高檢出率[3]。但PSA在正常范圍內并不能完全排除PCa，故在PSA<10.0 ng/ml范圍內，許多其他指標被研究用于提高PCa檢出率。炎癥反應是癌癥潛在危險因素，其可能參與了PCa的發生與進展過程。外周血中性粒細胞(NE)與淋巴細胞(LY)水平可反映機體全身炎癥及免疫反應情況，研究表明中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)與多種惡性腫瘤預后有關[4]，但是否可用于PCa的診斷目前尚存有爭議。本研究旨在分析在PSA<4.0 ng/ml及4.1～10.0 ng/ml范圍內，評估NE與LY對PCa的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入我院2013年6月—2020年12月收治的PCa 238例(PCa組)和前列腺增生(BPH)319例(BPH組)。所有患者經前列腺穿刺活檢或手術切除取得病理學資料。所有患者均于前列腺操作前檢測血常規及PSA，PSA水平均≤10.0 ng/ml。所有患者入院后均行經腹部超聲或經直腸超聲檢查測量前列腺體積(PV)。所有患者無前列腺手術史，無5α-還原酶抑制劑和(或)PCa內分泌治療藥物應用史。所有患者不伴有其他部位惡性腫瘤，不伴有全身炎癥性疾病及免疫系統疾病。

1.2計算方法 PV=0.52×前后徑×上下徑×左右徑；PSAD=tPSA/PV；f/tPSA=fPSA/tPSA。

2 結果

2.1不同PSA水平的PCa與BPH組各指標比較 在PSA<4.0 ng/ml范圍內，2組fPSA、PV、LY、NE間存在差異(P<0.05，P<0.01)，見表1。在PSA 4.1～10.0 ng/ml范圍內，2組fPSA、PV、f/tPSA、PSAD間存在差異(P<0.01)，見表2。

表1 PSA<4.0 ng/ml的PCa、BPH患者各指標比較

表2 PSA 4.1～10.0 ng/ml的PCa、BPH患者各指標比較

2.2多因素Logistic回歸分析及PCa風險預測模型的構建 在PSA<4.0 ng/ml范圍內，fPSA、PV、LY及NE為PCa獨立性預測指標(P<0.05，P<0.01)；而在PSA 4.1～10.0 ng/ml范圍內，LY及NE均不具備預測PCa的能力(P>0.05)。見表3、表4。在PSA<4.0 ng/ml范圍內，利用fPSA、PV、LY及NE構建Logistic回歸方程：13.46-1.748fPSA-0.03PV-16.917LY-11.384NE，以此建立評估PSA<4.0 ng/ml范圍內預測PCa的風險預測模型：

表3 PSA<4.0 ng/ml時PCa患者各指標的多因素Logistic回歸分析

表4 PSA 4.1～10.0 ng/ml時PCa患者各指標的多因素Logistic回歸分析

預測模型的曲線下面積為0.827，明顯高于PSAD的0.394、f/tPSA的0.578和NLR的0.588，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 PSA<4.0 ng/ml范圍內PCa預測模型ROC曲線PSA為前列腺特異性抗原，PCa為前列腺癌，ROC為受試者工作特征，PSAD為PSA密度，fPSA為游離PSA，tPSA為總PSA，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值

3 討論

PSA是目前臨床廣泛應用于PCa篩查的血液學指標，簡單快捷，敏感度較高，但是易受多種因素影響，特異度較低。雖然一般將PSA<4.0 ng/ml視為正常，但是并不能完全排除PCa風險；而在PSA 4.1～10.0 ng/ml范圍內，屬于PCa判別灰區，需參考f/tPSA、PSAD等相關指標[5]。為提高PCa檢出率，FUJITA和NONOMURA[6]引入前列腺健康指數、尿RNA PCA3及融合基因TMPRSS2-ERG等指標，但是對國人PCa的診斷價值目前仍有待觀察。亦有學者認為目前基于PSA的PCa篩查方案易導致過度診療，可通過聯合其他指標構建PCa風險預測模型[7]。

惡性腫瘤的發生機制目前尚不明確，其發生、發展與機體炎癥反應有關，腫瘤的破壞性生長可引起機體非特異性炎癥反應，從而導致外周血NE、LY、單核細胞等發生變化[8]。外周血NE水平可反映機體全身炎癥情況，可通過影響腫瘤微環境細胞因子及趨化因子，調控腫瘤細胞增殖與轉移。研究顯示，外周血NE數量增加是惡性腫瘤患者預后不良的獨立危險因素[9]。LY作為腫瘤特異性免疫的重要組成部分，在腫瘤細胞的破壞和凋亡過程中發揮重要作用。研究顯示，T淋巴細胞可抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，外周血LY降低提示機體對腫瘤的免疫功能降低[10]。故NLR可綜合反映腫瘤患者體內炎癥及免疫狀態，研究發現NLR對乳腺癌、胃癌、肺癌等癌癥預后具有重要的預測價值[11-14]，但NLR是否可用于診斷PCa目前尚無統一結論[15]。

本研究顯示，當PSA<4.0 ng/ml時，PCa組外周血LY明顯低于BPH組，而NE在PCa組中明顯升高，但NLR 2組間卻無明顯差異；進一步行多因素Logistic回歸分析發現，fPSA、PV、LY及NE為PCa獨立性預測指標，ROC曲線分析發現以此構建的PCa風險預測模型具有較高的診斷準確性。在PSA 4.1～10.0 ng/ml范圍內，外周血LY、NE及NLR在PCa及BPH組間均無明顯差異，故并不能用于該范圍內PCa的診斷。因PSA水平與PCa惡性程度具有相關性，不同PSA范圍內PCa的惡性程度、局部炎癥情況有所不同。

綜上，在PSA<4.0 ng/ml范圍內，NE與LY可用于診斷PCa，并且利用二者構建PCa風險預測模型可提高PCa診斷能力，而NLR在不同PSA水平均無法用于PCa診斷。