扁平苔蘚病因及發病機制研究進展1

謝 輝，董宿利，王新慧，劉 渠，苗國英※

（1.河北工程大學臨床醫學院，河北 邯鄲 056000；2.河北工程大學附屬醫院，河北 邯鄲 056000）

扁平苔蘚（Lichen Planus,LP）是一種病因未明炎癥性皮膚病，發生于皮膚、黏膜、指（趾）甲等，皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，患病率為0.5%～1.4%。LP的臨床類型約20種，了解LP的發病機制可為診斷及治療提供依據。目前研究表明，LP與細胞介導的免疫反應、微生物感染、神經精神因素、代謝綜合征、基因改變、細胞內某些蛋白的改變及合并其他疾病都有著密不可分的關系。現綜述如下。

1 細胞介導的免疫反應及其他相關因子參與LP的發病機制

LP細胞免疫發病機制過程復雜，先激活CD4+T淋巴細胞使CD8+T細胞活化，再將抗原信息遞呈給T細胞并釋放某些細胞因子（CK），使T細胞活化增殖向表皮游走。CK和淋巴毒素以及細胞毒性T細胞（Tc）導致了基底細胞的破壞，從而引起LP的病理變化。這些CK包括白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子（chemokine）、RANTES。IL-6與IL-6R結合后激活JAK-STAT信號傳遞系統發揮生物學效應[1]，主要為活化增殖Tc，誘導中性粒細胞聚集，使血管通透性增加，并增加IL-2的產生和IL-2R的表達，最終導致LP皮損炎癥細胞持續浸潤。同時，IL-6在LP皮損組織中的表達也顯著增高。IL-12與IL-27在LP皮損中異常高表達[2]，這可通過體液免疫反應的負反饋調節促進LP炎癥的發展。皮損中IL-21、IL-22的表達增多，能趨化Th17細胞的聚集產生更多炎癥遞質形成惡性循環[1、3]。IL-33和IL-35在LP皮損中有表達，但是確切機制尚不確定[4]。現未能發現IL-17在LP中的作用。IFN-γ則是通過JAK2/STAT1途徑增強LP對角質形成細胞的毒性[5]。

LP皮 損 處 分 泌TNF-α能 上 調IL-1、IL-6、TNF-α自身的產生，這些CK能誘導血管內皮細胞表達黏附因子-1，促進炎癥細胞參與局部炎癥反應。TNF-α與TNFR-1結合促進LP細胞凋亡，上調LP皮損中T細胞RANTES的分泌導致LP的慢性化。TNF-α的表達增高可損傷基底膜帶，在LP的發病中起重要作用[6]。

2 微生物參與LP的發病機制

肝炎病毒HBV和HCV可能參與LP的發生發展，提示相關人員在用藥時應注意對肝臟有無損害。現已在LP皮損中檢測出人類皰疹病毒7型（HHV-7），但其參與LP的發病機制尚不能確定。HHV-8可能與LP的發病沒有相關性。Li 等[7]發現真菌性營養不良與黏膜LP的惡化有關，并且會改變唾液細菌或者反映宿主免疫，而宿主免疫參與了黏膜LP發病機理，這為LP的病因研究開辟了新思路，并進一步探討了真菌與LP的關系。口腔中具核梭桿菌與黏膜LP的關系還有待研究[8]。有研究在黏膜LP組織中檢測到了大腸桿菌，表明其在LP發病機理中發揮潛在作用[9]。

3 神經精神因素與LP發病的關系

研究表明，血管活性腸肽（VIP）和熱休克蛋白（HSPs）作為精神因素相關蛋白質，會在人精神壓力增高時在病損組織中表達增加。VIP在LP病損中彌漫分布在表皮各層的細胞質，HSPs的表達強度較正常黏膜升高說明LP存在明顯的應激因素，這種應激可能與精神刺激有關。Lundqvist等[10]發現心理障礙與黏膜LP發病顯著相關。Adamo等[11]使用漢密爾頓焦慮量表評估了焦慮水平和LP發病，表明LP的嚴重程度似乎與焦慮水平有關，這與Marta等的觀點類似。這些都說明了LP與精神方面因素關聯較大，可為找到新的治療方法提供依據。

4 細胞中某些蛋白質與LP發病的關系

Caspase家族是近來研究熱點，它參與細胞的生長、分化及凋亡過程。簡曉清發現Caspase-12在LP皮損中的表達水平明顯高于正常皮膚，以基底層棘層常見，尤以棘層多見，因此Csapase-12很可能參與了LP的發病。國外研究也證實了caspase-3在黏膜部位皮損中表達增高，這進一步驗證了caspase家族與LP的關系。細胞間的高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種損傷相關蛋白，參與體內炎癥和自身免疫性疾病的發生。段姣雄用免疫組化法發現在LP皮損中胞核HMGB1蛋白表達降低，胞漿胞外間隙表達升高，且在LP發病初期皮損胞核邊緣表達更顯著，提示HMGB1蛋白可能由胞核向胞漿和外間隙轉移。且HMGB1在LP中的高表達還與真皮淋巴細胞浸潤數負相關，更說明了HMGB1向核外的轉移與LP真皮淋巴細胞浸潤相關。HMGB1在LP皮損中的高表達說明了其與損傷、自身免疫等因素相關，這與De等的研究一致。Lasse 發現在LP皮損中，密封蛋白和參與細胞黏附的E-cadherin都降低，導致上皮緊密連接和通透性紊亂。

5 代謝紊亂與LP的關系

Singla等發現在LP患者中糖尿病、血脂異常和代謝綜合征（MetS）發生率更高。近年來，國外學者發現LP與血脂異常呈顯著相關，因此LP患者應常規篩查血脂及其成分[18、19]。爆發性LP與其他類型LP相比，與MetS相關性更強。Phan等研究發現，毛發扁平苔蘚作為LP的一種亞型與血脂異常之間的關系不顯著。LP的病情嚴重程度與血脂異常程度是否呈正相關或者存在臨床分型差異？還需進一步研究。LP與糖尿病關系的內在機制還需深入探究。

6 與其他疾病的關聯

Robledo-Sierra等發現LP病變中促甲狀腺激素受體的表達明顯上調，自身免疫性甲狀腺疾病的相關機制與LP的發病有關。與沒有甲狀腺疾病的患者相比，伴有甲狀腺疾病的患者皮損較輕。Wu等建議LP患者應常規篩查甲狀腺疾病，但是這與Kats 等的觀點相悖。甲狀腺相關疾病與LP的相關性有待進一步實驗證實。

7 基因與LP的關系

DNA啟動子甲基化通常是癌變過程的早期階段，黏膜LP更易發生惡變。Sánchez-Siles等發現O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶（MGMT）是黏膜LP（尤其在口腔）惡性轉化的前瞻性生物標志物。MGMT啟動子甲基化狀態的預測因子是rs 16906252的C/T等位基因，因此可以通過檢測此等位基因來評估LP的預后。Xero D組（XPD）和G組（XPG）基因是DNA修復必不可少的基因，在DNA修復中改變會導致癌癥。HIF-1α是一種核轉錄因子，可以在基因水平上直接調控血管內皮生長因子（VEGF）的表達，并促進LP真皮血管的生長。以HIF-1α為靶點抑制靶基因VEGF的表達，減少LP血管的生成、抑制LP的生長，可能成為治療LP的新方法。

8 小結

LP發病機制復雜，涉及細胞介導的免疫反應、微生物感染、神經精神因素、代謝綜合征、基因改變、細胞內某些蛋白的改變，與其他疾病都有著密不可分的關系。臨床表現多樣，導致LP診斷治療困難。通過研究LP致病機制，可為LP的診斷以及有效治療提供更多依據。