高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)對中重度變應(yīng)性鼻炎的療效及血管活性腸肽表達的影響

楊昕，楊楊，邰旭輝，陳冬

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 121011；2.中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院耳鼻喉科，全軍耳鼻喉研究中心，沈陽 110042；3.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)部機能與形態(tài)教學(xué)實驗中心，沈陽 110034；4.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，遼寧 錦州 121001）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinotis，AR）又稱過敏性 鼻炎，是一種發(fā)生于鼻部黏膜的由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，為臨床多發(fā)病、常見病，且發(fā)病率逐年上升。AR目前的治療手段主要包括盡可能避免變應(yīng)原，鼻噴糖皮質(zhì)激素，鼻噴和（或）口服抗組胺藥、白三烯受體抑制劑、傳統(tǒng)中醫(yī)中藥，特異性免疫治療等［1-5］，對大部分患者可以取得良好的療效。但臨床上仍會有部分常年性、中重度變應(yīng)性鼻炎患者療效不佳，成為臨床中的治療難點。近年來，高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)在臨床上獲得了很好的療效［6］，但該方法目前尚缺乏廣泛的臨床研究，其具體機制也有待進一步闡明。本研究擬觀察高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)對中重度AR的臨床療效及其對血清血管活性腸肽（vasoactice intestinal peptide，VIP）表達的影響，并探討其可能的機制。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年6月至2020年2月期間于北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院耳鼻喉科住院并擬行高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)治療的患者30例。其中，男18例，女12例；年齡25～53歲，平均（32.3±2.5）歲。納入標準：符合AR診斷與治療指南（2015，天津）的診斷標準［7］，確診為中重度持續(xù)性AR；經(jīng)2年以上的抗組胺、鼻用糖皮質(zhì)激素等藥物規(guī)范治療后癥狀無改善、療效不佳，或不愿意長期使用藥物治療，嚴重影響工作生活；伴有中重度AR的難治性或復(fù)發(fā)性慢性鼻竇炎；術(shù)前檢查完善，無手術(shù)禁忌證；患者對治療過程和結(jié)局知情同意。排除標準：輕度AR；季節(jié)性AR；未經(jīng)規(guī)范的藥物治療和（或）免疫治療；患者對手術(shù)治療恐懼、抵觸；有全身性疾病，無法耐受手術(shù)；哮喘，肺功能嚴重異常（無法耐受手術(shù)，或手術(shù)風(fēng)險高）。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法：全身麻醉下行雙側(cè)高選擇性鼻部神經(jīng)（翼管神經(jīng)鼻后神經(jīng)叢+咽支+篩前神經(jīng)分支）阻斷術(shù)。以鼻內(nèi)鏡應(yīng)用等離子切除中鼻甲中、下 1/3，在距離上頜竇后囟后方1 cm處，應(yīng)用等離子切開黏膜及軟骨膜至骨面（圖1A）；向后分離并暴露篩骨嵴，應(yīng)用咬骨鉗去除遮擋的篩骨嵴（圖1B）；暴露蝶腭孔及蝶腭孔內(nèi)血管神經(jīng)束。沿蝶腭孔周邊約0.3～0.5 cm應(yīng)用等離子環(huán)形切除黏骨膜及其內(nèi)的血管神經(jīng)組織（包括翼管神經(jīng)的鼻中隔支、上鼻甲支、鼻腔外側(cè)壁支）直至骨面，達到360度骨骼化（圖1C）；等離子電凝蝶腭動脈斷端，向內(nèi)下方分離黏骨膜，暴露并用咬骨鉗咬除腭骨蝶突，暴露腭鞘管及其內(nèi)的血管神經(jīng)束（圖1D）；盡量遠離蝶腭孔，以針式電刀切斷腭鞘管內(nèi)的翼管神經(jīng)咽支（圖1E）；并向翼管主干方向鈍性分離，確認為翼管神經(jīng)主干分支。自中鼻甲根部附著處，斜向下方切開黏骨膜深達骨面，長約1 cm，行篩前神經(jīng)分支阻斷（圖1F）。檢查術(shù)區(qū)確切止血后，蝶腭動脈表面覆蓋明膠海綿，鼻腔膨脹海綿填塞。

圖1 高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)關(guān)鍵步驟Fig.1 Intraoperative images of the key steps of highly selective nasal nerve blockade

1.2.2 病情和療效評估：分別于術(shù)前和術(shù)后1年，應(yīng)用主觀癥狀視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）對患者進行癥狀VAS評分，包括AR的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清涕等主要癥狀的分項評分和癥狀總分。由患者按嚴重程度在0～10分內(nèi)自評，0分為無癥狀，10分為癥狀最嚴重。

療效評估的判定標準：治療效果=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。認定治療效果≥60%為顯效，30%～＜60%為有效，＜30%為無效。

1.2.3 VIP水平檢測：分別于術(shù)前和術(shù)后1年使用分離膠促凝管采集患者外周血3 mL，室溫放置30 min，1 000g離心15 min，將血清分離到1.5 mL的EP管中，-80 ℃保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附試驗ELISA試劑盒（武漢Elabscience公司），分別檢測血清中VIP的濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)前后AR患者癥狀評分及療效評價

對30例AR患者行手術(shù)前后VAS評分，結(jié)果如表1所示，術(shù)后1年VAS評分較術(shù)前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

表1 手術(shù)前后主觀癥狀VAS評分比較（）Tab.1 The VAS score comparison between before surgery and after surgery（）

表1 手術(shù)前后主觀癥狀VAS評分比較（）Tab.1 The VAS score comparison between before surgery and after surgery（）

1）P ＜ 0.05 vs before surgery.

本組患者術(shù)后均取得了較好的療效，顯效率為53.3%（16/30），有效率為46.7%（14/30）。

2.2 高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)對AR患者血清VIP表達的影響

與術(shù)前相比，術(shù)后1年中重度AR患者外周血血清中VIP的含量明顯低于術(shù)前［（18.42±0.64）pg/mL vs（39.89±1.30）pg/mL］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）；進一步比較顯效組和有效組術(shù)前和術(shù)后的VIP表達差異，結(jié)果顯示，無論是顯效組還是有效組，術(shù)后VIP表達水平均較術(shù)前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 手術(shù)前后中重度AR患者血清中VIP水平（，pg/mL）Tab.2 The serum VIP level of patients with moderate or severe AR before and after surgery（，pg/mL）

表2 手術(shù)前后中重度AR患者血清中VIP水平（，pg/mL）Tab.2 The serum VIP level of patients with moderate or severe AR before and after surgery（，pg/mL）

1）P ＜ 0.05 vs before surgery.

2.3 血清VIP表達水平與VAS評分的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，AR患者血清中VIP的含量與其VAS評分呈正相關(guān)（r2=0 .77，P＜ 0.05）。見圖2。

圖2 VIP表達水平與VAS評分的相關(guān)性Fig.2 Correlation between VIP expression level and VAS score

3 討論

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，AR的治療理念和手段都已經(jīng)取得了很大的進步。在藥物和特異性免疫治療的基礎(chǔ)上，多種外科治療方式應(yīng)用于臨床，尤其是翼管神經(jīng)阻斷術(shù)對AR取得了很好的療效，但也由于干眼等并發(fā)癥的存在［8］，使其應(yīng)用受到了限制。

高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)既通過切除翼管神經(jīng)的分支，抑制植物副交感神經(jīng)的異常興奮，減少鼻黏膜血管的過度擴張和腺體的過度分泌，達到治療AR的作用，又因避開了淚腺支的阻斷，避免了干眼癥的發(fā)生，而且同時可以進行咽支和篩前神經(jīng)分支的阻斷，更加強化了臨床療效，使更多的AR患者，尤其是藥物難治性的中重度患者從中大獲裨益。

近期研究［9］顯示，通過低溫等離子高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)治療AR有效率可達94%，而鼻內(nèi)鏡切斷翼管神經(jīng)配合篩前神經(jīng)電灼術(shù)的有效率為94.1%，明顯高于傳統(tǒng)的經(jīng)上頜竇法翼管神經(jīng)切斷術(shù)（64.0%）［10］。本組患者的高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)也取得了較滿意的臨床療效，總有效率為100%（30/30），其中，顯效率53.3%（16/30），略高于文獻報道的有效率，可能由于目前觀察的是術(shù)后1年的療效，隨著隨訪時間的延長，可能會有部分患者的療效出現(xiàn)變化［11］。盡管本研究隨訪時間尚短，但是結(jié)果足以證明這種手術(shù)方式對常年性、中重度AR患者的良好療效。

人的鼻黏膜受豐富的神經(jīng)纖維支配，神經(jīng)纖維通過分泌多種神經(jīng)肽影響AR患者的疾病進展。AR患者鼻黏膜中VIP及其受體表達均明顯增加［12］。VIP可誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞分泌前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2），從而增強了變態(tài)反應(yīng)。AR患者經(jīng)VIP治療后，嗜酸性粒細胞的輔助型T細胞2細胞趨化因子受體同源分子（chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cell，CRTH2）受體表達明顯上調(diào)，提示VIP可能是通過與CRTH2受體相互作用誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞趨化［13］。研究［14］顯示，大鼠AR模型的白細胞介素-4、P物質(zhì)、VIP表達水平明顯高于對照組，異丙托溴銨治療后較未治療組降低，提示抑制膽堿能神經(jīng)可緩解AR癥狀，而且可以調(diào)節(jié)AR鼻黏膜輔助型T細胞（T helepr 2 cell，Th2）優(yōu)勢的免疫反應(yīng)以及神經(jīng)肽等炎癥相關(guān)因子的表達。

鼻內(nèi)鏡高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)通過阻斷鼻黏膜的副交感神經(jīng)支配，緩解AR的鼻部癥狀，其機制可能與影響鼻黏膜和血清中的VIP表達有關(guān)。AR的相關(guān)癥狀多與副交感神經(jīng)功能旺盛有關(guān)［15］，副交感神經(jīng)活動增強，其節(jié)后纖維釋放的VIP可促進鼻腔內(nèi)腺體分泌以及血管擴張充血，與之相反，交感神經(jīng)興奮，則其神經(jīng)元表達的神經(jīng)肽Y可導(dǎo)致鼻腔分泌物減少并促進血管收縮。何平等［9］通過免疫組織化學(xué)技術(shù)對采集的鼻腔黏膜細胞組織進行固定染色，證實AR患者翼管神經(jīng)阻斷術(shù)后VIP的光密度值明顯降低。

本研究比較了行高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)的AR患者術(shù)前和術(shù)后的外周血血清中VIP的表達水平，結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，術(shù)后1年患者血清中VIP的含量顯著降低，且與癥狀VAS評分有相關(guān)性。提示了VIP可能在AR的發(fā)病機制和高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)治療AR患者的過程中均發(fā)揮了一定作用。

綜上所述，高選擇性鼻部神經(jīng)阻斷術(shù)可有效改善中重度AR患者的臨床癥狀，其機制可能與降低患者體內(nèi)VIP的水平有關(guān)。