桑源中藥用藥規律及超分子作用機制研究

吳月峰，陳定芳，朱志飛，劉有志，李海英，周燕子，王敏存，袁筱，周晉，賀福元

〔摘要〕 本文以超分子“印跡模板”自主作用規律為基礎，旨在闡明桑源中藥“同源異效”用藥規律的超分子作用機制：由于中藥和人體均為由超分子自識別、自組裝、自組織、自復制而成的巨復超分子體。在體內氣析作用下，“印跡模板”與外邪侵擾狀態下的超分子體產生印跡作用，糾正機體的病理狀態。桑源中藥在機體內“印跡模板”差異的程度及變化的程度就是造成“異效”的物質基礎。該理論能為桑源中藥及其他“同源異效”中藥的用藥規律及“同病異治”機制研究提供借鑒。

〔關鍵詞〕 超分子化學;桑源中藥;同源異效;印跡模板;用藥規律;歷史沿革;用藥現狀

〔中圖分類號〕R285? ? ? ? 〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.11.028

Study on Medication Rules and Supramolecular Mechanism of Mulberry Source Chinese Medicine

WU Yuefeng1，2，3， CHEN Dingfang1，2，3， ZHU Zhifei1，2，3， LIU Youzhi1，2，3， LI Haiying1，2，3， ZHOU Yanzi1，2，3，

WANG Mincun1，2，3， YUAN Xiao1，2，3， ZHOU Jin1，2，3*， HE Fuyuan1，2，3*

（1. College of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. Hunan Provincial Key Laboratory of Drugability and Preparation Modification of TCM， Changsha， Hunan 410208， China;

3. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Chracterization for chinese Materia Medica，

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 To expound the supramolecular action mechanism of mulberry source Chinese medicine “homologous but different effect” based on the autonomous action rule of supramolecular “imprinted template”. Traditional Chinese medicine and human body are giant supramolecular bodies formed by supramolecular self-recognition， self-assembly， self-organization and self-replication. Under the action of Qi segregation in vivo， “imprinted template” produces imprinting effect with supramolecular bodies under the condition of external evil invasion， and corrects the pathological state of the body. The degree of difference and change of “imprinted template” in mulberry source Chinese medicine in the body is the material basis for “different effect”. This theory can provide reference for the study of the medication rule of mulberry source Chinese medicine and other “homologous but different effect” traditional Chinese medicine and the mechanism of “same disease and different treatment”.

〔Keywords〕 supramolecular chemistry; mulberry source Chinese medicine; homologous but different effect; imprinted template; medication rules; historic evolution; status of medication

桑樹（Morus alba L.）是桑科桑屬的落葉喬木或灌木，用途非常廣泛。桑葉可用作喂蠶，桑白皮早期是制紙的原料，桑椹可食用、釀酒，同時桑的不同部位（桑白皮、桑葉、桑椹和桑枝）都可用來入藥，且功效各異[1]。醫家們以入藥部位與藥性藥效的對應關系為切入點，闡述了藥材不同入藥部位的普遍用藥規律，如清代醫家吳儀洛在《本草從新·藥性總義》曰：“藥之為枝者達四肢;為皮者達皮膚;為心、為干者，內行臟腑。質之輕者，上入心肺;重者，下入肝腎。中空者發表;內實者攻里。枯燥者入氣分;潤澤者入血分。此上、下、內、外，各以其類相從也”[2]，這為桑源藥材不同入藥部位用藥規律提供了依據。但是由于桑源藥材用藥規律的物質基礎和作用機制尚未得到充分的闡明，桑源藥材“同病異治”機制具有復雜性和多樣性的難題難以攻克，其用藥規律仍需要把宏觀上的中醫藥基礎理論同微觀機制結合起來研究與總結。

本團隊一直致力于超分子“印跡模板”理論的研究[3-6]，并發現桑源藥材“異效”現象可由超分子“印跡模板”理論進行闡釋：桑源藥材不同入藥部位的“印跡模板”群在“氣析作用”下與擁有相似的空間孔穴通道“靶點”相互作用，其作用本質遵循超分子“印跡模板”自主作用規律;桑源藥材因具有不同種類和含量的“印跡模板”作用群[7]，故對經絡臟腑產生“各向異性”;而桑源藥材體內“印跡模板”的相異程度決定了“異效”的結果。本文對桑源中藥用藥歷史沿革和用藥規律進行綜述，再基于超分子“印跡模板”自主作用規律，從中藥歸經、四氣五味、升降沉浮等角度深度剖析桑源中藥“異效”的機制，旨在為揭示“同源異效”現象的本質提供理論依據。

1 桑源中藥用藥現象的歷史沿革

1.1? 秦漢至東晉時期桑源中藥用藥現象的記載

秦漢至東晉時期，《神農本草經》《名醫別錄》等[8-9]本草、《肘后備急方》《抱樸子》等[10-11]方藥和《四民月令》等[12]農業著作，初步記載了桑葉、桑白皮藥性功效、配伍和組方及桑椹酒劑等用藥現象。

秦漢時期《神農本草經》作為現存最早的中藥學專著，簡要地介紹了桑白皮和桑葉的功效，曰：“（桑根白皮）味甘，寒。主傷中，五勞六極羸瘦，崩中，脈絕，補虛益氣。（桑葉）味苦、甘，寒，有小毒。主除寒熱，出汗”。后《名醫別錄》謂：“（桑白皮）去肺中水氣，唾血，熱渴，水腫，腹滿臚脹，利水道，去寸白，可以縫金瘡。”東漢《四民月令》記載了桑椹之酒劑的藥用，曰：“四月宜飲桑椹酒，能理百種風熱”。東晉《肘后備急方》記載了桑白皮、桑枝的用藥現象，如將桑白皮以水煮濃汁，隨意飲之，治“消渴尿多”，或是用炙桑白皮煮水飲之治“產后下血”，以及用（桑枝）桑木心一斛，“桑白汁一合，服之。須臾吐利，蠱出”。

綜而言之，秦漢至東晉時期醫家們對桑源中藥用藥現象進行了初步記載，尤其闡明了桑白皮和桑葉藥性藥效，且由于桑白皮、桑葉毒性均較小，故《本經》將他們列為中品。桑白皮、桑葉還可作為臣藥配伍君藥以增強藥效，東晉《抱樸子》亦云：“桃膠以桑灰汁漬，服之百病愈”。雖也能在本草書籍中也可以見到桑枝和桑椹的藥用現象，但尚未見到關于醫家們闡述桑枝和桑椹性藥歸經和藥效的記載。

1.2? 唐宋時期桑源中藥用藥現象的記載

唐宋時期《新修本草》《日華子本草》《食療本草》《本草圖經》等[13-16]本草及《備急千金要方》等[17]方藥，從食療、藥用功效、配伍和組方及用藥方式等角度記載了桑葉、桑白皮、桑枝、桑椹的用藥規律。

唐代《新修本草》在前人的基礎上增加了桑椹功效及桑葉藥用歸經的記載，曰：“桑椹味甘，寒，無毒。單食，主消渴。（取桑葉）水煎取濃汁，除腳氣、水腫，利大小腸”。唐代《日華子本草》更改了《本經》對桑葉記載有小毒的說法，道：“桑葉，暖，無毒”。唐代《食療本草》輯佚本記載了桑白皮和桑葉均無毒性，謂：“桑根白皮，煮汁飲，利五臟。桑葉，炙，煎飲之止渴，一如茶法”。北宋《本草圖經》補充了桑枝的功效，曰：“（桑枝）桑條性平，療遍體風癢干燥，腳氣風氣，四肢拘攣……久服輕身，聰明耳目，令人光澤”。《備急千金要方》列出包含桑源中藥的澤蘭湯、昆布丸、桑根白皮湯、正禪方和炙牙疼方等復方。

總之，從該時期的本草方藥中可以看出，醫家們對各個桑源中藥的功效均進行了記載，對他們用藥規律的記載已經比較全面，桑葉、桑枝、桑白皮和桑椹的功效存在著差異，藥用各有所長，且他們的毒性均較小，服用利五臟。但是對于桑源中藥之間“異效”的比較還不夠深入。

1.3? 明清時期對桑源中藥用藥現象的記載

明清時期，《本草綱目》《玉楸藥解》《本草分經》《本草經解》等[18-21]本草方藥，基于前人的成果，增加并擴充了桑葉、桑白皮、桑枝、桑椹藥材的功能主治、配伍與組方、用藥理論，對于桑源中藥用藥規律的研究具有承上啟下的作用。

明代李時珍基于前人對桑源藥材用藥現象記載的基礎上，在《本草綱目》中總結道：“方書稱桑之功最神，在人資用尤多”。他還從利水的部位和程度等角度比較了桑源藥材在利水功效上的差異，曰：“桑白皮長于利肺中水氣，善于利小水;桑葉煎飲代茶，除水腫，利大小腸;桑椹利水氣，消腫;煎藥用桑（枝）者，取其能利關節，除風寒濕痹諸痛也”。清代《玉楸藥解》曰：“桑椹滋木利水，清風潤燥，治消渴癃淋，瘰疬禿瘡。”清代《本草分經》云：“桑枝苦，平。祛風利水，治手足風寒濕痹。”清代《本草經解》記載了桑葉和桑白皮的配伍，如桑白皮-白芍藥對治水腫、虛勞，桑葉-黃芪藥對治身熱無汗。基于該時期的本草方藥對桑源中藥用藥現象的記載，可以看出明清時期醫家們對桑源中藥功用“異效”的認識更加全面和深入，對后世桑源中藥的用藥及“同源異效”現象的研究仍有深遠的影響。

綜上所述，桑源中藥用藥現象屬于“同源異效”現象，他們的基原是一致的，但是功效存在著差異。古人根據“取向比類”的抽象思維以及臨床上“辨證論治”實踐經驗試圖對桑源中藥“同源異效”現象進行解釋，具有一定的參考價值。但古人囿于科學技術和方法的限制，難以從微觀機制上闡明桑源中藥“同源異效”用藥規律。

2 桑源中藥用藥規律研究現狀

2.1? 基于古今醫案平臺的桑源中藥用藥頻次分析

通過古今醫案平臺（http：//www.yiankb.com/）檢索桑源中藥在古今醫案的入藥頻次及用藥規律，結果見表1和表2。從表1可以看出，醫案使用桑葉的總頻次在桑源中藥中排名第一，桑椹排名最后;桑葉、桑枝在古代醫案的使用占比大于現代醫案的，桑白皮和桑椹在現代醫案的使用占比大于古代醫案的。

從表2可以看出桑源中藥主治的疾病有較大的差異，如：桑葉和桑椹醫方在糖尿病及其并發癥的使用頻次均較高，這類患者往往存在氣虛、陰虛、濕熱的病機;桑枝在類風濕（關節炎）疾病的使用頻次較高，這類患者往往有內熱、氣虛、風濕的病機;桑白皮在咳嗽類疾病的使用頻次較高，這類患者往往體內有內濕、痰飲、氣逆、陰虛、暑熱的病機。

桑源中藥對于同一疾病用藥規律也存在著很大差異。以糖尿病為例，國醫大師呂仁和教授認為，“熱傷氣陰”“血氣逆留”為糖尿病及其并發癥的重要病機，在臨床上基于糖尿病熱傷氣陰病機，重視清熱解毒治法[22]。除桑枝外，其他桑源中藥的藥性偏寒，具有一定的清熱作用，能糾正機體因熱邪入侵，傷氣耗津造成引起的消渴癥狀，并且在醫書中均記載了桑白皮、桑葉、桑椹能治消渴。國醫大師呂仁和教授還認為，應用桑枝治療糖尿病周圍神經病變引起的肢體疼痛、寒涼、麻木等，屬于“消渴病痹癥”范疇[23]。同時他還在配伍使用中充分發揮桑源藥物的降糖、降壓、降脂等現代藥理作用，取得了較為滿意的療效[24]。

2.2? 桑源中藥用藥的物質基礎

現代藥理研究[25-32]結果表明，桑源中藥具有抗炎、鎮咳平喘、降血糖、增強免疫力等功效。桑源中藥生物堿、多糖、黃酮等活性成分能抑制α-葡萄糖苷酶活性，控制糖尿病模型動物餐后血糖水平，改善糖尿病模型小鼠糖耐量損傷，修復胰島細胞、促進胰島素分泌、增強機體對胰島素敏感性[33-34]。但抑制α-葡萄糖苷酶活性存在著差異，如李名潔等[35]研究結果表明，桑不同藥用部位總生物堿含有的1-脫氧野尻霉素（1-Deoxynojirimycin， DNJ）質量分數大小排序為桑白皮生物堿>桑枝生物堿>桑葉生物堿，桑不同藥用部位總生物堿抑制α-葡萄糖苷酶作用強度大小排序為桑枝生物堿>桑葉生物堿>桑白皮生物堿>阿卡波糖。桑葉中DNJ和多聚糖的混合物，通過激活胰島素啟動子因子1信號通路能較好的控制血糖[36]。

李德龍等[37]采用網絡藥理學-分子對接研究桑不同入藥部位防治糖尿病作用機制的結果表明，桑的不同入藥部位主要有11個差異活性成分，調控促分裂原活化蛋白激酶8、α-絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、血管內皮生長因子A、白細胞介素-6、過氧化物酶體增殖物激活受體γ等32個核心靶點，靶點主要涉及急性炎癥反應、有機氮化合物的反應、細胞增殖調控、對胰島素刺激反應等生物過程，桑源中藥治療糖尿病的通路主要為炎癥與免疫相關信號通路，可通過作用于全身其他系統發揮間接治療糖尿病的作用，通過白細胞介素-17信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信號通路和絲裂原活化蛋白激酶信號通路等來發揮治療糖尿病的作用。桑葉與桑枝在防治糖尿病方面可能作用的途徑差異較大，這與中醫對桑葉和桑枝的用藥規律是相符的，桑葉主消渴、散郁熱、復津液、利水氣，而桑枝以通達四肢、除風寒濕痹諸痛為長。

總之，隨著現代天然藥物化學、藥物分析、藥理學等學科的快速發展，以及質譜、核磁共振、色譜技術等相關技術在中藥研究中的廣泛應用，學者們加強了對桑源中藥活性成分及藥理機制研究，使得桑源藥材不同入藥部位用藥規律背后的物質基礎得到了進一步闡明。但是仍然缺乏對桑源藥材“同病異治”機制系統的闡明。本團隊經過前期中藥超分子機制的研究[38]，表明桑源中藥“同源異效”用藥規律可由超分子“印跡模板“自主作用規律來闡明。

3 桑源中藥用藥規律可由超分子“印跡模板”自主作用規律來闡明

3.1? 超分子化學與“印跡模板”的概念

超分子化學是以多個分子通過弱的分子間非共價鍵的相互作用為研究對象，研究分子間相互作用的科學，分子間的相互作用類似“鎖鑰關系”，分子之間產生非共價鍵作用從而形成復雜而有組織的超分子化學體系[39]。賀福元教授團隊將超分子化學應用于中醫藥理論，結合分子印跡基本理論，分析中藥成分產生印跡現象的原理[40]。將超分子化學與中醫的經絡臟腑理論及中藥藥性理論結合，提出“印跡模板”是分子空間的孔穴通道結構，機體內及中藥成分與中醫經絡臟腑是通過超分子孔穴通道的“印跡模板”而產生相互作用[41]。

3.2? 基于超分子“印跡模板”理論對桑源中藥“異效”的詮釋

中藥歸經的機制實際上是為原中藥主體“印跡模板”合成的客體成分群，經提取制備成制劑，經不同給藥形式進入機體，能夠通過自識別、自組裝、自組織和自復制與機體超分子主體產生作用，宏觀藥效上表現為歸經[42]。本團隊在前期基于分子連接性指數探尋了歸肝經中藥成分“印跡模板”的特征，得出肝經“印跡模板”與黃酮苷類和萜類最匹配[43]。此外，歸肺經藥物偏向黃酮類、揮發油類、苷類、萜類成分，歸心經藥物偏向萜類、黃酮類、揮發油類成分，歸腎經藥物偏向萜類和生物堿類等成分[44-45]。因此認為，桑葉、桑枝和桑椹共有種類成分群（黃酮苷類和萜類成分）是歸肝經的物質基礎，桑白皮和桑葉共有種類成分群（萜類、揮發油類和黃酮類等成分）是歸肺經的物質基礎。

以“味”為單位的中藥有效成分群與不同狀態人體的契合能夠糾正由于受到外界邪氣入侵而造成的機體陰陽失衡，這便解釋了桑源中藥五味的物質基礎[46]。桑葉、桑白皮和桑椹共有種類成分群（糖類、蛋白質、氨基酸類等成分）在入血后在氣析作用下產生甘味“印跡模板”可與多個“經絡臟腑”產生印跡作用，有扶正驅邪的作用，故均味甘，能補、能緩;桑葉、桑枝共有種類成分群（生物堿和苷類等成分）在入血后氣析作用下產生苦味“印跡模板”與水濕邪痰飲狀態下的自識別、自組裝、自組織、自復制的超分子體結合后，糾正水濕邪痰飲等病機引起的疾病，故均味苦，能泄、能燥;桑椹富含有機酸和鞣質等成分，在入血后氣析作用下產生酸味“印跡模板”與病理狀態下的脾胃及大、小腸等多個臟腑結合后，糾正病理臟腑由于正氣不足腠理外開，而病邪乘虛而入、機體不能收斂的狀態，故桑椹味酸，能收斂固澀、斂汗、止瀉。

若藥物進入人體后，其有效成分群（客體分子）能夠與熱邪入侵狀態下機體主體分子結合，吸收能量，糾正機體內子體超分子偏離正常軌道的組裝方式，減緩組裝速度，使機體回歸正常狀態，這類藥物便被稱之為寒涼藥物[47]，反之則為溫熱藥物。桑白皮、桑葉和桑椹藥性偏向寒性，當人體受到熱邪侵襲時，機體內子體超分子會自發組裝成熱邪侵襲狀態下的母體超分子結構，當他們入血后在超分子氣析作用下產生“印跡模板”，通過“印跡模板”與自發組裝成熱邪侵襲狀態下的母體超分子結構產生“印跡”作用，從而糾正病理狀態。桑枝藥性平，偏性小，它的“印跡模板”主要與自發組裝成機體產熱放熱均衡狀態下的母體超分子結構進行結合。

中藥成分群中的小分子多為升浮之品，大分子多為沉降之品[48]。桑葉、桑枝均為升浮藥，作用趨向均主上升、向外，故桑葉和桑枝的“印跡模板”以小分子為主，均主外主升，但桑葉主要作用到皮膚腠理，而桑枝在四肢關節，桑葉以散為要，桑枝以通為要，表現為桑葉為辛涼解表藥，能散風熱，桑枝為利關節藥，且能祛風濕清熱;桑白皮、桑椹均為沉降藥，作用趨向都多主下行、向內，桑白皮和桑椹的“印跡模板”以大分子為主，均主內主下，但桑白皮以瀉為長，而桑椹以補和潤為長，前者作用程度更猛烈，而后者作用更加緩和，表現為桑白皮為止咳平喘藥，且能利水消腫，桑椹為滋陰補血藥，兼能潤腸通便。

綜上所述，本團隊將中醫藥理論與超分子化學理論上相結合，提出桑源藥材的“異效”是由于“印跡模板”差異造成的結果，超分子“印跡模板”自主作用規律為桑源藥材“同源異效”現象及“同病異治”的機制提供了理論依據。

4 結語

本文首先從性味歸經、功效等角度論證了桑源藥材不同部位的用藥規律，再從古今醫案平臺及用藥物質基礎等方面總結歸納了目前桑源藥材“同源異效”的研究成果和不足之處，最后基于超分子“印跡模板”自主作用規律，提出了桑源藥材“同源異效”的超分子作用機理，用以推動桑源中藥及其他“同源異效”中藥的深度研究。

前期基于超分子“印跡模板”理論，使用段帶總量統計矩法和信息熵、總量統計矩相似度法、UPLC-Q-TOF-MS等方法分析了桑源藥材不同入藥部位“印跡模板”的差異，為本文桑源藥材“同源異效”超分子機制的研究提供了依據。未來將通過把桑源藥材各個成分（群）分子連接性指數與藥效指標（四味藥材能共同治療的疾病）相關聯，并根據“網通虹勢”原理建立桑源藥材入血成分-靶點、靶點-靶點、入血成分-入血成分的網絡譜效圖，從而對桑源藥材進行生物異效性評價，旨在闡明桑源藥材不同部位“同病異治”的機制，為揭示桑源藥材“同源異效”作用機制提供更多的實驗支撐。

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（本文編輯? 匡靜之）