從低血糖風險深入探討如何選擇胰島素

沈建國

浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江 杭州 310003

自1923年第一支胰島素上市，已近百年。胰島素制劑不斷發展，從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物。雖然新型降糖藥物層出不窮，但胰島素仍是有效降低糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平的藥物，可降低HbA1c 水平1.5%～3.5%［1］，且隨著病情進展，胰島β 細胞功能逐漸減退，胰島素治療亦是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）高血糖管理的重要手段［2］，在T2DM 患者降糖管理中仍占有重要地位［3-5］。《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》建議，若T2DM 患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，血糖仍未達標，建議盡早（3 個月）開始胰島素治療，通常建議選擇基礎胰島素［3］。MOTIV 研究［6］顯示，起始胰島素治療時的病程越短，HbA1c 達標率越高，低血糖風險越小。

然而，根據一項基于我國T2DM 患者基礎胰島素應用的真實世界研究——ORBIT 研究，我國T2DM 患者起始基礎胰島素治療時機普遍較晚，且存在起始劑量偏低以及調整劑量不積極等問題［7］。臨床中，低血糖是血糖控制的主要挑戰，大多數糖尿病患者因恐懼低血糖而不愿使用胰島素，導致胰島素起始延遲［8-9］。此外，有調查顯示，約有80%的臨床醫師表示因對低血糖的擔憂而不能積極調整胰島素劑量［10］。因此，應加深廣大臨床醫師和患者對低血糖的認識，充分了解胰島素的低血糖風險，進而合理選擇胰島素治療方案及胰島素制劑。

1 低血糖的診斷

1.1 低血糖引起機體的病理生理變化

加深對低血糖的認識，首先應了解機體內血糖調節的機制。正常情況下，血糖的來源與去路存在動態平衡，在一定范圍內上下波動。體內多個組織器官所分泌的多種激素共同參與了糖代謝的調節，維持血糖的相對穩定。當血糖水平較低時，這些激素會發生一系列錯綜復雜的病理生理變化以促進血糖升高［11］。

人體內的降糖激素主要為胰島素，其通過促進組織對葡萄糖的攝取，增加葡萄糖的利用，抑制糖原分解和糖異生，減少葡萄糖的產生，從而降低血糖水平。隨著血糖水平逐漸降至6 mmol/L 以下時，胰腺分泌胰島素逐漸減少，當血糖水平降至4.6 mmol/L 以下時，會產生內源性胰島素的抑制作用。人體內存在多種升糖激素，主要包括胰高血糖素、腎上腺素、生長激素、皮質醇等。當血糖水平進一步下降時，以上升糖激素的分泌明顯增加，并通過多種途徑最終引起血糖升高以維持血糖的穩定。當血糖降低至3.6～3.9 mmol/L 時，釋放反調節激素，包括胰高血糖素和腎上腺素分泌。胰高血糖素分泌刺激肝內糖原分解（糖原分解）和糖異生（從非碳水化合物來源生成葡萄糖），腎上腺素可促進肝糖原分解和肝臟與腎臟的糖異生［11］。

在對血糖調節機制的認識日益清晰之后，一個新的問題浮現出來——何為低血糖？2005年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）低血糖工作組首先提出，應依據升糖激素的釋放閾值，將3.9 mmol/L 作為低血糖的診斷界值［12］。然而，以反向調節激素的釋放閾值定義低血糖似乎并不合理，其原因有以下幾點：第一，在使用磺脲類藥物及胰島素治療的糖尿病患者中，升糖激素的釋放閾值并不固定；第二，在不同血糖控制水平的患者中，低血糖反向調節的閾值不同；第三，即使對于糖尿病患者個體，波動的HbA1c 水平及既往低血糖病史也可引起低血糖反向調節閾值的變化［13］。基于以上原因，包括歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）；加拿大糖尿病學會（Canadian Diabetes Association，CDA）；美國臨床內分泌醫師學會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）；國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）在內的各權威機構紛紛提出對于低血糖定義的不同推薦意見，由此引起臨床研究中低血糖定義的廣泛差異，導致各研究之間無法進行橫向比較，極大影響了糖尿病領域臨床研究的臨床價值［14-17］。因此，達成對低血糖定義的共識，統一低血糖的診斷界值有著重要的臨床意義。

1.2 低血糖診斷界值

2013年成立的國際低血糖研究組（International Hypoglycaemia Study Group，IHSG）進而重新評估了不同低血糖診斷界值的臨床意義。研究發現，并無證據顯示血糖水平低于3.9 mmol/L 會造成患者生活質量的明顯下降以及健康和經濟的負擔加重，而當血糖水平低于3.0 mmol/L 不僅與患者認知受損、心律失常的風險增加顯著相關［18-19］，并且可顯著增加患者的全因死亡風險達93%［20］。基于以上研究結果，2017年ISGH 聯合ADA、歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）提出，臨床實踐中低血糖可劃分為三級：（1）升糖激素反向調節低血糖的釋放閾值3.9 mmol/L 為一級低血糖的界值，其臨床意義僅作為低血糖的警戒值，如無特殊研究目的，無需在臨床研究中進行報告；（2）血糖水平低于3.0 mmol/L為具有臨床意義的低血糖，推薦在臨床研究中進行報告；（3）三級低血糖為嚴重低血糖，無明確血糖界值，其定義為重度認知障礙且需要他人協助的低血糖［21］。根據IHSG 低血糖的定義，對在1 型糖尿病（T1DM）和T2DM 患者中進行的為期64 周、雙盲、治療達標研究（SWITCH 1、SWITCH 2）的數據進行事后分析。結果發現，隨著低血糖診斷界值逐漸降低，德谷胰島素與甘精胰島素U100 的低血糖估計率比逐漸降低，提示兩種基礎胰島素的低血糖風險的差異逐漸增加，直至3.0 mmol/L。提示該界值可以識別兩種基礎胰島素低血糖風險的差別［22］。該推薦意見已得到包括中華醫學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）、AACE、IDF 等眾多權威機構的認可，各機構目前均已修訂相應指南，以3.0 mmol/L 作為具有臨床意義的低血糖的診斷界值［23］。2019年糖尿病先進技術與治療國際會議（advanced technologies &treatments for diabetes，ATTD）共識對糖尿病人群基于持續葡萄糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）的控制目標做出明確闡述，推薦以3.0 mmol/L 作為低血糖診斷界值以評估葡萄糖低于目標范圍時間（time below rang，TBR），建議TBR 應＜1%［24］。至此，關于低血糖的診斷界值已經清晰，3.0 mmol/L 作為具有臨床意義的低血糖的診斷界值。

2 低血糖的危害

2 型糖尿病患者中低血糖的發生率似乎遠高于預期，全球大型的關于糖尿病患者低血糖發生率的非干預性研究——HAT 研究顯示，在1 個月的前瞻期中，19.3%的T2DM 患者曾發生低血糖［25］。而且，T2DM 患者的嚴重低血糖發生率亦不容樂觀，發生率可高達1.2～5.9/人年［26-28］。此外，低血糖常常較為隱匿，容易被忽視。前瞻性研究發現，47%的T2DM 患者通過CGM 篩查出未被發現的低血糖［29］；且在CGM 識別的低血糖事件中，其中高達83%的低血糖事件未被察覺［30］。

低血糖可在多個系統中導致多種近期、遠期的不良臨床事件發生［31-33］，明顯增加患者的心血管事件發生風險及全因死亡率［34］。對英國臨床實踐數據庫的分析顯示，出現低血糖的T2DM 患者發生心血管事件的風險是無低血糖的T2DM 患者的1.49倍（95%CI1.23～1.82），全因死亡率為無低血糖的T2DM 患者的2.48 倍（95%CI2.21～2.79）［35］。而對世界衛生組織（World Health Organization，WHO）死亡數據庫分析顯示，近年來低血糖相關死亡率逐年升高，2014年低血糖相關年齡標化死亡率相較于2000年增加了51%［36］。

3 減少低血糖策略的深入探索

如何權衡降糖治療帶來的獲益與低血糖的風險是制定減少低血糖策略的核心所在，也就是說，降低多少低血糖風險才具有臨床意義？為此，2005年ADA 低血糖工作組的共識指出，嚴重低血糖（需要他人協助）風險顯著降低10%～20%，非嚴重低血糖（＜3.9 mmol/L）風險顯著降低30%，則被認為具有臨床意義。其中，這個“風險”可定義為發生低血糖的患者數量，也可被定義為患者發生低血糖的次數［12］。隨著CGM 的發展，2019年ATTD 對這個問題提出了一個新的答案，成人糖尿病患者的葡萄糖目標范圍時間（time in range，TIR）每增加5%被認為會帶來顯著的臨床獲益，或以3.9 mmol/L 為截止點的TBR 小于4%，或以3.0 mmol/L 為截止點的TBR 小于1%，具有臨床意義［24］。SWITCH PRO研究顯示，德谷胰島素相比于甘精胰島素U100，其TIR 更高，增加了20.6 min/d，且德谷胰島素組達到臨床顯著意義的≥5%TIR 變化的患者比例更多，1 級夜間TBR（＜3.9 mmol/L）更優（P＜0.05），2 級夜間TBR（＜3.0mmol/L）更優（P＜0.05）［37］。

臨床策略方面，臨床醫師應充分考慮患者的危險因素，并提供相應的健康教育，制定HbA1c控制目標且不引起低血糖；對于需使用胰島素的患者，首選胰島素類似物，并輔以胰島素泵及CGM等設備的應用［38］。長效胰島素類似物在人胰島素的基礎上進行修飾，經皮下注射后能更好地模擬生理基礎胰島素作用，低血糖發生風險較中性魚精蛋白鋅胰島素（neutral protamine hagedorn，NPH）明顯降低［5］，可顯著降低總體確證低血糖風險、夜間確證的低血糖風險、嚴重低血糖風險［39-42］。DEVOTE 研究證實了德谷胰島素在低血糖方面的優勢。研究結果顯示，與甘精胰島素U100 組相比，德谷胰島素治療組嚴重低血糖事發生率降低40%（RR：0.60，95%CI0.48～0.76）夜間嚴重低血糖發生率降低53%（RR：0.47，95%CI0.31～0.73）［41］，在中國人群中也得到了類似的結果。母義明教授等發現，與甘精胰島素U100 組相比，使用德谷胰島素治療的T2DM 患者，夜間確證的低血糖風險降低57%（P＜0.05），HbA1c 達標（＜7%）且無低血糖的患者比例更高（53.1%vs43.1%，P＜0.05）［43］。真實世界研究CONFIRM［44］結果顯示，治療180 d 后，與甘精胰島素U300 相比，德谷胰島素組低血糖發生率顯著降低30%（RR：0.70，P＜0.05），低血糖發生患者比例顯著降低36%（RR：0.64，P＜0.05）。

此外，德谷胰島素無論是用于成年T2DM 患者（年齡65 歲以下），還是老年T2DM 患者（65 歲及以上）；抑或用于不同病程的T2DM 患者，不同腎功能狀態，有心血管病史的T2DM 患者，德谷胰島素低血糖風險小的優勢依然存在，仍低于甘精胰島素。

4 結語

對低血糖的擔憂是積極治療糖尿病的重要障礙。胰島素降糖療效明確，在糖尿病管理中占有重要地位，但因恐懼低血糖事件，部分患者對胰島素治療存在抵觸心理。因此，克服低血糖帶來的恐懼，是我們在選擇胰島素治療中不得不面對的問題。多個權威機構統一推薦，具有臨床意義的低血糖診斷界值為3.0 mmol/L。長效胰島素類似物能更好地模擬生理基礎胰島素作用，具有低血糖風險小的優勢，其中，德谷胰島素相較于甘精胰島素U100 和U300，低血糖風險更小，且德谷胰島素在增加TIR、減少TBR 方面，優于甘精胰島素U100，用于年齡≥65 歲，病程＞15年，不同腎功能狀態及心血管病史等人群，低血糖風險小的優勢依然存在。