依據指南探討速效胰島素類似物用于胰島素泵的優(yōu)化治療

都健

中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000

2021 年8 月，《中國胰島素泵治療指南（2021年版）》正式發(fā)布于《中華內分泌代謝雜志》（以下簡稱《新版指南》）［1］。經過30 余年的應用、探索和創(chuàng)新，胰島素泵已從原來單純輸注基礎和餐時胰島素的模式，發(fā)展到將持續(xù)皮下輸注胰島素（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）、持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）和糖尿病信息管理功能融合一體的智能化血糖管理閉環(huán)模式，不僅能更精細地模擬生理性胰島素分泌，更能納入血糖變化的反饋調節(jié)機制，智能減少血糖波動，使血糖管理的有效性和安全性大為提高［2］。

1 胰島素泵技術進步帶來多方面的臨床獲益

在血糖管理中，糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）作為金標準，常被用來評估血糖控制情況；葡萄糖目標范圍時間（time in range，TIR）作為評估血糖變異性的關鍵指標之一，在近年來也逐漸引起臨床重視。多項研究顯示，與傳統(tǒng)的每日多次胰島素皮下注射（multiple daily injections，MDI）相比，無論是1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者，還是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，不斷革新的胰島素泵治療都可以更好地降低患者的HbA1c 水平，縮短血糖達標時間，改善血糖控制［3-7］，且可使T1DM 患者 TIR由46.9%顯著提高至64.3%（P=0.000 3）。真實世界的回顧性研究也提示，使用胰島素泵治療，可降低長期血糖變異性［8］。此外，與MDI 治療相比，胰島素泵在改善低血糖方面同樣具有優(yōu)勢，可以顯著降低低血糖的發(fā)生風險［7,9］，進一步降低嚴重低血糖事件［10］。同時，由于胰島素泵能夠更好地模擬生理性胰島素分泌，在達到相同的療效時，需要的胰島素總量一般少于MDI 治療，可以避免過大劑量使用胰島素導致的體質量增加［6］。此外，胰島素泵治療還可以降低心血管死亡率、全因死亡率［11］和降低遠期糖尿病視網膜病變和周圍神經病變發(fā)生率［12］。

除上述優(yōu)勢之外，《新版指南》中還指出，胰島素泵治療還可提高患者生活質量，且具有良好的成本效益比［1］。

2 胰島素泵中制劑的穩(wěn)定性對療效而言至關重要

胰島素泵治療可為糖尿病患者帶來多方臨床獲益，但在使用過程有可能出現胰島素結晶堵塞輸液管等意外，堵管的發(fā)生也是導致意外高血糖的重要原因之一［1］。輸液管路移位、堵塞，導致胰島素輸注異常，使患者面臨酮癥和糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風險，因此必須及早識別和管理［13］。

胰島素穩(wěn)定性是導致輸注管路堵塞和胰島素活性降低及其相關血糖控制波動的重要影響因素［14］。由于CSII 期間溫度、酸堿度、震動等環(huán)境因素的改變，胰島素制劑物理和化學穩(wěn)定性可能遭到破壞，進而發(fā)生沉淀，導致胰島素泵管路的堵塞，引起血糖控制不佳［15］。物理和化學穩(wěn)定性的改變相互影響，相互促進，如胰島素分子構象改變使分子更易受到化學攻擊，反之亦然［16］。

2.1 物理穩(wěn)定性

胰島素制劑物理穩(wěn)定性破壞的主要表現為等電點沉淀和胰島素纖維化，二者均可造成胰島素輸注管路堵塞。（1）等電點沉淀。等電點是導致胰島素等電沉淀的重要影響因素［17］。胰島素作為一種蛋白質激素，同時帶有正電荷和負電荷基團，其帶電基團的電荷數隨環(huán)境pH 值的變化而變化。等電點沉淀是指當溶液的pH 處于蛋白質的等電點時，蛋白質分子主要以兩性離子形式存在，其分子凈電荷為零（即正負電荷相等），此時蛋白質分子顆粒在溶液中因沒有相同電荷的相互排斥，分子相互之間的作用力減弱，其顆粒極易碰撞、凝聚而產生沉淀，所以蛋白質在等電點時，其溶解度最小，最易形成沉淀物；當環(huán)境pH 值偏離等電點時，胰島素的溶解度增高，不易形成沉淀［18］。目前CSII 中使用的速效胰島素類似物分子的等電點一般介于pH 4.5～6.5［18］。胰島素泵中的胰島素溶液為中性，但在輸注過程中因二氧化碳滲入、儲藥器或管道材料中的酸性物質浸出等因素導致pH 值降低［16］。故理論上講，等電點越低，越不容易發(fā)生等電點沉淀。門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素和常規(guī)人胰島素的等電點分別為pH 5.1、5.6、5.1 和5.4，其中以門冬胰島素和谷賴胰島素的等電點最低。Poulsen 的一項研究［19］中對門冬胰島素、賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素逐漸發(fā)生沉淀的pH 值進行了比較，結果發(fā)現，誘導10%和90%的胰島素發(fā)生沉淀的pH 值分別為5.90 和5.67；6.41 和6.30；6.18和5.95。門冬胰島素發(fā)生沉淀的pH 值最低，且誘導10%的門冬胰島素發(fā)生沉淀所需H+的當量最高（5.49 nmol/μL），而誘導10%的賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素發(fā)生沉淀的H+當量幾乎相同，分別為4.46 nmol/μL 和4.32 nmol/μL。提示門冬胰島素對抗等電點沉淀的能力最強。Poulsen 的另一項研究［20］比較了具有相同等電點的門冬胰島素和谷賴胰島素（二者等電點均為5.1）發(fā)生等電點沉淀的程度。結果發(fā)現，誘導50%的胰島素發(fā)生沉淀的pH 值分別為5.86 和6.64，所需H+的數量分別為5.27 nmol/μL 和4.14 nmol/μL，這意味著在pH 值降低過程中，谷賴胰島素較門冬胰島素更早發(fā)生等電點沉淀。門冬胰島素更不易發(fā)生沉淀的原因可能為其本身pH 值較低，需要更大數量的酸誘導等電點沉淀。總之，這兩項研究均提示，門冬胰島素是目前批準用于CSII的速效胰島素類似物中對抗等電點沉淀能力最強和最晚發(fā)生沉淀的。（2）鋅離子。研究表明，鋅離子與胰島素的合成、分泌、貯存、降解、生物活性及抗原性密切相關。鋅主要分布在胰島β 細胞的分泌顆粒中，促使胰島素形成穩(wěn)定的六聚體進而結晶化［21］。此外,六聚體中的鋅離子還能防止自由基對胰島素的破壞損傷。鋅可激活羧化酶使胰島素原（含C 肽的胰島素）切斷C 肽后轉變?yōu)橐葝u素，并提高胰島素的穩(wěn)定性［22］。門冬胰島素制劑中添加了鋅作為六聚體穩(wěn)定劑，這種分子結構促使胰島素自身結合和形成單體，具有對抗胰島素纖維化的作用，可增強胰島素穩(wěn)定性［16］，減少CSII 過程中的堵管問題。

2.2 化學穩(wěn)定性

胰島素化學穩(wěn)定性的改變則涉及對分子序列的共價修飾，導致鍵形成或裂解，通過水解或分子間轉化形成高分子量的轉化產物。化學穩(wěn)定性破壞可能導致胰島素活性降低、胰島素免疫原性增加和輸注管路堵塞，上述變化都會造成CSII 療效降低［16］。一項研究在體外模擬CSII 使用條件，結果發(fā)現，第10 天時，谷賴胰島素制劑中無活性的高分子量轉化產物的形成較門冬胰島素高出一倍（分別為0.8%和0.4%），提示門冬胰島素的穩(wěn)定性優(yōu)于谷賴胰島素［23］。物理和化學穩(wěn)定相互影響、相互促進，增強物理穩(wěn)定性的措施也有利于化學穩(wěn)定性的提高，總體表現為理化穩(wěn)定性增強。Senstius 等一項研究評估了模擬最差CSII 臨床使用條件下門冬胰島素的穩(wěn)定性和效力。結果發(fā)現7 d 后門冬胰島素保持≥99%的效力，pH 值、轉化產物或防腐劑均與對照組差異無統(tǒng)計學意義，證實門冬胰島素具有很好的理化穩(wěn)定性［24］。

3 泵中胰島素如何優(yōu)選

用于CSII 的理想胰島素制劑應具備以下特性：立即吸收、有效控制血糖；等電點低；不易發(fā)生纖維化和堵塞；化學穩(wěn)定性好；無免疫原性；適用人群廣［15］。

速效胰島素類似物是在人胰島素分子上進行氨基酸替代，使得胰島素分子更易解離，可更快吸收入血［17］。并且，速效胰島素類似物較常規(guī)短效人胰島素輕度減少管道堵塞風險。因此，《新版指南》指出，常規(guī)短效胰島素應用在泵中較速效胰島素類似物可能輕度增加管道堵塞風險，建議謹慎使用，更推薦使用速效胰島素類似物。可用于泵的速效胰島素類似物包括門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素［1］。

根據上文討論，不同速效胰島素類似物的物理和化學穩(wěn)定性存在差異，而物理和化學穩(wěn)定性破壞將導致管路堵塞和胰島素活性下降，繼而引起胰島素泵相關高血糖的發(fā)生。基于這一原理，多項研究比較了三種速效胰島素類似物用于CSII 的堵管和胰島素泵相關高血糖發(fā)生率。Kerr 等在32～36 ℃的實驗室條件下評估了谷賴胰島素、賴脯胰島素和門冬胰島素用于胰島素泵的標準CSII 導管的堵塞情況。結果顯示，在為期5 d 的輸注期間，谷賴胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素的5 d 內估計堵管可能性分別為40.9%、9.2%和15.7%，其中門冬胰島素的堵管風險最低［25］。Kerr 的另一項對體外和臨床研究的系統(tǒng)回顧也提示，在極端的CSII 使用狀況（高溫和機械振蕩）下，門冬胰島素的沉淀和堵管發(fā)生率均低于谷賴胰島素［15］。

現有隨機對照臨床研究和觀察性研究的結果也支持上述研究的結論。一項在全球12 個國家44 個研究中心進行的隨機、開放、交叉臨床研究，將 256例T1DM 患者隨機采用谷賴胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素進行CSII 治療，結果發(fā)現谷賴胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素組無法解釋的高血糖發(fā)生率分別為每個患者1.61、1.04 和1.22 起事件/月，堵管發(fā)生率分別為每個患者0.41、0.28 和0.31 起事件/月。可見門冬胰島素組無法解釋的高血糖和堵管發(fā)生率均為最低，且與谷賴胰島素組的均差異有統(tǒng)計學意義（P值分別為<0.001 和0.02）［26］。另一項對意大利1 046例青少年和兒童T1DM 患者前瞻性隨訪1 年的觀察性研究中也發(fā)現，門冬胰島素與較低的氣泡形成和較低的無法解釋的高血糖風險相關，而谷賴胰島素與較高的脂肪增生和泵堵塞風險相關［27］，即與谷賴胰島素相比，門冬胰島素更不易發(fā)生堵管和高血糖。這些研究均反映了胰島素的物理和化學穩(wěn)定性對管路堵塞及血糖控制的重要影響。在選擇胰島素泵用的胰島素制劑時應予以充分考慮。

胰島素泵是模擬生理性胰島素分泌模式的最佳治療方案，在糖尿病治療中可提供多重臨床獲益。《新版指南》推薦，速效胰島素類似物更適用于胰島素泵治療。此外，胰島素制劑的理化穩(wěn)定性也是影響療效的重要因素。門冬胰島素因等電點低及制劑中添加鋅離子的特征，物理和化學穩(wěn)定性更好，不易形成等電沉淀、降解產物及高分子量轉化產物，在保證胰島素活性的同時，堵管發(fā)生率更低，可顯著降低高血糖和低血糖發(fā)生風險，在胰島素泵治療中更具優(yōu)勢。