益氣活血方治療慢性心力衰竭的作用機制

邢俊娥，李少琳，熊 赟，曹凌群，吳 鵬

（1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院干部病區，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；3.廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病二區，廣西 南寧 530023）

據《中國心血管健康與疾病報告2019 概要》[1]流行病學調查示，心血管疾病死亡率高且有上升趨勢，占我國居民疾病死亡原因的首位，心血管疾病的診治仍面臨著嚴峻的挑戰。中國心力衰竭患者注冊登記研究（China-HF）對2012 年～2015 年在132 家醫院就診的13687 例心力衰竭出院患者資料分析顯示，心力衰竭的患病率隨年齡增加顯著上升，主要病因是高血壓、冠心病，常在感染誘因下發作[2]。在西醫常規治療的基礎上，結合運用中醫特色診療體系發揮傳統醫學的優勢，將會是未來防治慢性心力衰竭的前進方向和研究熱點[3，4]。目前臨床治療慢性心力衰竭最常用的是益氣活血治療方法，在緩解不適癥狀，改善心臟功能，提升生活質量等方面存在優勢。本文結合近年來相關文獻，就益氣活血方在慢性心力衰竭臨床研究中可能的作用機制進行總結，旨在為該病的中醫治療提供參考。

1 心衰概述

祖國傳統醫學認為外邪侵襲、飲食不節，情志失調，勞傷，年老久病，稟賦異常皆可導致心衰。以心之氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調，不能榮養心臟，心血運行不暢，血脈瘀阻為其病機。鄧悅教授[5]認為心衰病病機的早期以心氣虛損為主，疾病遷延愈久，臟腑功能失調，導致血瘀水飲等病理產物堆積，故心衰病的核心病機為氣虛、血瘀、水停。鄧鐵濤教授[6]則提倡“痰瘀”理論，強調“五臟相關，以心為本”的診療思想，對于心衰的主要病因高血壓、冠心病有獨到的見解，其認為心血管病從脾胃論治，多因嗜食肥甘厚味、憂思傷脾，勞逸失調，正氣耗傷，或年老體虛，臟氣虧虛，導致脾胃不運，氣不化津，津氣運行受阻，聚濕成痰，痰濁痹阻，血脈瘀滯；氣滯可導致血瘀，氣虛亦可致瘀，痰瘀互為因果，共同作用發為本病。吳顥昕教授[7]根據自身的診療經驗則認為慢性心力衰竭的基本病機是氣陰兩虛、血瘀水停，以氣陰兩虛臨床最為多見，心腎陽虛為疾病的末期。心衰早期心氣虛為主，且貫穿著心衰疾病的全過程，慢性心衰病程長，遷延不愈，心氣虛損，陰津化生受阻，從而表現為氣陰兩虛證；心衰疾病后期，心腎陽氣虧損，陰竭陽脫，病情危篤。朱良春教授[8]善用蟲蟻搜剔通絡法治療心系病證，認為心衰病以心腎陽虛為本，水飲內停為標，瘀血是心衰病的中心環節，氣虛血瘀為其病機特點，運用益氣活血通絡法治療心衰、胸痹、眩暈等病，且均能獲得良好的臨床療效。

中醫認為“正氣存內，邪不干正”“邪之所湊，其氣必虛”，故心之陽氣虛衰是其病理基礎。“氣為血之帥，血為氣之母”氣血相互為病，可認為瘀血是心衰病的中心環節。因此，慢性心力衰竭的病因病機為本虛標實，本虛為心之氣血陰陽虧虛，標實指瘀血、痰濁、水飲、氣滯。治療當以補益心氣為本，活血化瘀貫穿治療的全過程。

2 益氣活血方治療心衰的機制

2.1 緩解癥狀，提升生活質量 現代研究證實益氣活血方聯合西醫治療能夠有效的緩解臨床癥狀，提高患者的生活質量。李星星等[9]研究顯示，采用益氣活血方利水方輔助治療氣虛血瘀水停證心力衰竭患者能顯著改善患者心功能及活動耐量，在治療氣虛癥狀方面顯效度優于對照組，對照組予鹽酸曲美他嗪片在改善血瘀癥狀、水停癥狀方面與治療組療效相當，且均未發現明顯毒副作用。凌望等[10]研究顯示，在常規西醫治療基礎上加服溫陽益氣活血方治療慢性心力衰竭C 期（陽氣虧虛血瘀證）患者能更好地改善心悸、乏力、氣短等癥狀，改善陽虛、胸悶、自汗等次證、兼證，亦可適度控制心衰治療“金三角”藥物的使用量，減少患者的耐藥性和避免副作用的發生，不良反應少，有利于改善心衰患者預后。張明麗等[11]研究顯示，益氣活血湯聯合西醫常規治療氣虛血瘀證慢性心力衰竭（CHF）患者可明顯改善CHF 患者的臨床癥狀體征、心功能，提高生存質量。

內經言“心者，生之本，神之變也”“心者，君主之官，神明出焉”，心的病變與五臟關系密切。近年來，現代學者多認為“心腦共主神明”，心衰與認知功能存在聯系，心衰患者出現認知功能障礙可能會導致死亡風險增加[12，13]。王俊巖等[14]通過主動脈縮窄術建立慢性心力衰竭模型小鼠，隨機分成假手術組、模型組、中藥低、中、高劑量組和培哚普利組，檢測小鼠心臟攝血分數，收縮分數變化，水迷宮實驗，測腦組織Aβ、Tau 蛋白表達水平，測各組小鼠腦組織Tau、RAGE、AGEs、PP2A 蛋白表達水平，結果顯示中藥組AGEs、RAGE 蛋白表達明顯降低，PP2A 蛋白表達明顯升高，表明益氣溫陽活血利水中藥在認知功能方面能干預模型小鼠AGEs-RAGE-PP2A 信號軸，明顯改善小鼠認知功能，在治療心衰方面能干預小鼠心臟EF、FS 水平。研究顯示[15]，溫陽活血利水法能改善小鼠心功能，抑制小鼠心肌細胞肥大及心肌膠原纖維沉積，其機制可能是通過調節MLK3/JNK/p53 信號通路調控下游基因xCT 及GPX4 水平，改善氧化應激水平及抑制細胞鐵死亡發揮作用。益氣溫陽活血利水法在改善心衰小鼠的心功能的同時，還能夠改善心衰對認知功能影響，減少Tau 蛋白及Aβ 沉淀。芪藶強心顆粒是治療心衰藥物，具有益氣溫陽、活血通絡和利水消腫功效。段曉宇等[16]從慢性心力衰竭與腎功能存在關系的研究角度出發，探討芪藶強心顆粒對心腎綜合征（CRS）模型大鼠腎組織細胞凋亡的影響及可能作用機制，研究顯示芪藶強心顆粒能干預模型大鼠抑制RASS 系統的激活，抑制AngⅡ表達，干擾腎組織細胞凋亡，進而改善CRS大鼠心腎功能。

心血管疾病診治在我國面臨的現狀為“重治療、輕預防”，導致大量的醫療資源被投入到終末期疾病的救治中[17]。通過控制危險因素、治療無癥狀的左心室收縮功能異常等有助于延緩或預防心衰的發生。冠心病作為慢性心力衰竭的主要病因之一，即針對心衰危險因素，延緩心衰病程，改善預后。韋鳳娟等[18]研究顯示，益氣活血方組能夠顯著降低冠心病慢性心力衰竭伴頸動脈斑塊患者甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、膽固醇及頸總動脈內膜中層厚度，且優于單純西醫西藥治療。王一楠[19]研究顯示，芪參益氣滴丸聯合西藥治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）合并慢性心力衰竭（CHF）在臨床療效、心功能情況、6 min 步行距離、Lee 氏心力衰竭評分、氣虛血瘀證評分、LVEF、SV、CO 和E/A 方面均有明顯改善，且效果優于抗心衰常規治療（P＜0.05），說明芪參益氣滴丸聯合西藥更為有效地改善患者的心功能，減輕心力衰竭程度，提高患者的活動能力。

2.2 改善心肌能量代謝 心肌細胞能量供給來源于線粒體，線粒體功能異常可產生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），其對心肌的負性重構導致心衰。通過為泛素依賴性和非泛素依賴性的方式調控線粒體自噬及時清除受損、異常線粒體，避免ROS 對細胞的毒性作用，維持心肌細胞的穩態[20]。郭攀攀等[21]發現益氣活血中藥參附益心顆粒能改善心肌細胞損傷，其機制為降低氧化應激誘導的細胞凋亡進而改善心衰。研究顯示，溫陽化飲、益氣活血法組方強心膠囊可顯著增加CHF 大鼠模型心肌組織中Bcl-2、Beclin 1 與Atg 5 蛋白表達，同時增加LC3BⅠ/LC3BⅡ轉換，減少細胞凋亡，提高心臟收縮功能，表明強心膠囊可以促進自噬相關蛋白表達從而增強心肌自噬活性，及抑制凋亡，最終達到改善心肌重塑[22]。

有研究證實通過改善心肌代謝，延緩心衰發生發展。劉景峰等[23]研究發現益氣活血中藥組和西藥組均能降低BNP 的濃度，PGC-1α 的表達含量增加，且兩組療效相當。通過激活PGC-1α 因子，增加心肌能量代謝，增加線粒體的產能，供給心肌代謝所需的能量，改善心肌能量代謝，抑制心室重構，起到延緩心衰發生發展的可能。王臻等[24]研究發現補陽還五湯組抑制α-MHC 轉變為β-MHC，降低Drp1 mRNA 表達水平，抑制Drp1mKNA 對線粒體的分離作用，保護線粒體，維持心肌能量代謝，減輕心肌重塑，改善心功能。研究發現益氣活血類中藥通過激活心肌細胞中AMPK-LKB1（CaMKKβ）能量信號通路，改善相關蛋白和基因表達，逆轉能量底物，增加能量供給[25]。

2.3 改善血流動力學 血流動力學障礙是心衰主要病理生理機制之一，其表現為心排血量減少和肺循環或體循環淤血。血流動力學的評估與判定對心力衰竭患者的診治有重要意義，并為臨床治療提供指導[26]。郭浩等[27]研究顯示，中高劑量芪紅膠囊能縮短心衰比格犬的PR 間期及QRS 間期，增加冠脈血流量，增加左室內壓及dp/dtmax，增加心輸出量和心搏出量，可明顯增加冠狀靜脈竇血氧含量，心肌氧利用率降低。芪紅膠囊雖與地高辛顯效時間具有差異，但療效相當，通過改變血流動力學指標從而發揮改善心臟功能的作用。

2.4 防止和延緩心室重構 心室重塑是心力衰竭發生發展的基本病理機制，其發揮作用的機制可能與抑制腎素血管緊張素醛固酮系統過度激活，上調基質金屬蛋白酶Ⅰ（MMPⅠ）/基質金屬蛋白酶組織抑制因子Ⅰ（TIMPⅠ）比值有關[28]。有研究發現應用芪藶強心膠囊聯合托伐普坦片治療冠心病心力衰竭，可調節MMPs/TIMPs 的表達，改善心功能，減緩心室重構，顯著緩解心衰患者的臨床癥狀[29]。馬金等[30]研究表明，氣虛-血瘀-水停等病理因素導致心衰與現代醫學心衰的病理機制-心室重構具有相似性。吳顥昕教授[31]認為多數心力衰竭患者均有不同程度的心氣虛表現，血瘀可停滯于任何階段，氣陰兩虛貫穿心力衰竭緩解期的始終，而活血化瘀貫穿治療的始終，益氣藥與養陰藥配伍，可增強心臟功能、營養心肌，防止和延緩心室重構。方子寒等[32]通過觀察益氣活血方對慢性心力衰竭模型大鼠心臟結構變化的影響，發現其作用機制可能與抑制Wnt/β-catenin 的相關因子的表達相關，通過上調Opa1 的低表達、下調Drpl 的高表達、下調LRP6，GSK-3β，β-catenin的高表達，從而抑制室壁增厚和心腔擴大，降低心肌間質膠原含量，進而減輕慢性心力衰竭大鼠心室重構、改善線粒體能量代謝以達到改善慢性心力衰竭的作用。邢俊娥等[33]前期動物實驗研究中也證實，益氣活血方通過抑制炎癥細胞因子的活性達到延緩心衰大鼠心室重構，改善心功能。

3 總結

益氣活血藥為主是現代中醫治療心衰之氣虛血瘀證的用藥特點，益氣是核心，更是其組方規律，以其兼證與次癥進行辨證分析加以活血、溫陽、利水等治法。以方測證，可知心氣虛衰為其發病的根本原因，氣虛血瘀是發病的重要病理環節。心力衰竭的診治依然面臨著風險與挑戰，近些年來西醫治療常規的基礎上加用益氣活血方進行了大量的動物試驗研究和臨床觀察研究，結果證實益氣活血方防治心衰具有確切的臨床療效，中醫藥治療心衰在某些方面具有獨特優勢，在防治心血管疾病具有廣闊的應用前景。研究方面也存在不足，從臨床療效觀察來看，受試者的觀察期普遍較短，甚至有受訪者失訪等情況，導致樣本納入缺失，難以追蹤其遠期治療效果。因此能否一定能轉換為長期獲益，仍需要更多大規模、多中心、硬終點的高質量臨床研究的驗證。