銀屑病相關腎臟損害的發病機制

唐 文，陳愛軍

（重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科，重慶 400016）

銀屑病（psoriasis）是一種多系統受累的慢性炎癥性疾病，累及全球約0.91%～8.5%的人口，在降低患者生活質量的同時，造成巨大的社會經濟負擔，并且與各種共病有關[1]。目前廣泛研究的銀屑病的共存疾病包括2 型糖尿病、高脂血癥、高血壓、代謝綜合征、缺血性心臟病、腦血管病、骨質疏松、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病和抑郁癥[2]。2005 年，Singh NP等[3]報告了3 例僅使用外用藥物的銀屑病患者發生了經腎臟活檢證實的腎小球腎炎，并首次提出“銀屑病腎病”的概念。近年研究顯示[4]，銀屑病是慢性腎臟病和腎小球腎炎的獨立危險因素，嚴重程度高、合并銀屑病關節炎以及同時使用非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）會進一步增加發生慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的風險。另有研究顯示[5]，銀屑病患者發生CKD 和終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的風險顯著增加，風險比分別為1.34 和1.29。銀屑病本身及其治療藥物引起的腎臟損害越來越引起皮膚科領域的廣泛關注。現就銀屑病炎癥反應（inflammatory response）、氧化應激（oxidative stress）、免疫復合物沉積（immune complex deposition）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活（overactivation of renin-angiotensin-aldosterone system）、內皮功能障礙（endothelial dysfunction）、胰島素抵抗（insulin resistance）、脂肪因子紊亂（fat factor disorder）、遺傳易感因素（genetic susceptibility factors）和藥物腎毒性（drug nephrotoxicity）相關腎臟損害的發病機制進行綜述。

1 發病機制

1.1 炎癥反應 使用外用咪喹莫特誘導的銀屑病模型小鼠實驗表明，銀屑病樣炎癥激活皮損內的TLR受體，使TLR2 和TLR4 表達增加，進而促進MyD88蛋白的表達，進一步激活NF-κB 相關蛋白表達，即NF-κBp65 蛋白表達增加和IκBα 蛋白表達減少，使血清和腎臟組織中的白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-22（interleukin-22，IL-22）等炎癥因子水平升高，損害腎臟足細胞和系膜細胞，最終導致腎臟損傷[6]。Li S 等[7]使用OT-Ⅰ和OT-Ⅱ小鼠模型發現IL-17、干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）等炎癥因子能誘導腎臟足細胞充當抗原呈遞細胞，將抗原呈遞給T 淋巴細胞，促使特定的T淋巴細胞活化，T 淋巴細胞增殖和炎性因子釋放又反過來導致足細胞的損傷和凋亡，表明T 淋巴細胞活化在炎性腎病中的致病作用。

1.2 氧化應激 另有使用咪喹莫特誘導的銀屑病動物實驗證明，銀屑病樣炎癥通過上調腎臟NADPH氧化酶（NOX2 和NOX4）和誘導型一氧化氮合酶（i－NOS）的表達，導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量生成、機體脂質過氧化增強、抗氧化能力下降、小鼠腎臟組織中的髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性增加，最終導致腎臟損傷（血肌酐和血尿素氮升高）[8]。氧化劑丁硫氨酸-亞砜亞（BSO）可加劇銀屑病相關的腎臟損害，而抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）和二苯基氯化碘（DPI）可減輕銀屑病相關的腎臟損害[8]。ROS 可直接導致足細胞的自噬和凋亡，通過激活胱天蛋白酶（caspase-3和caspase-8）誘導腎小管上皮細胞凋亡，通過激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）導致腎小管上皮細胞壞死[9]。同時，在氧化應激的刺激下，內皮細胞、腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞可表型轉化為成纖維細胞，與轉化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）受體基因的過度表達以及膠原和纖連蛋白合成增加共同導致腎實質纖維化[9]。ROS 還能通過干擾腎小管離子通道的運輸，如對布美他尼敏感的鈉-鉀-2 氯運載（bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2）和上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）導致體內水電解質平衡紊亂[9]。

1.3 免疫復合物沉積 Thomas J 等分析了37 例未經治療的銀屑病患者的血清免疫復合物IgA 水平，發現銀屑病患者的血清IgA 水平顯著高于健康對照者[（269.2±20.6）mg/dl vs（160.54±17.63）mg/dl]（P＜0.0001），且與疾病嚴重程度PASI 評分正相關（r=0.43，P=0.013），其中18 例患者進一步完善了皮膚病理檢查發現IgA 僅存在于皮損的真皮血管中[10]。另有研究顯示[11]，中重度銀屑病患者患IgA 腎病的風險增加（OR=4.75；95%CI：1.92-11.76）。血清中免疫復合物IgA 在腎小球系膜的沉積，通過激活補體途徑，刺激腎小球系膜細胞，誘導炎性因子（IL-6 和TGF-β）、趨化因子和細胞外基質蛋白的分泌，引起腎小球炎癥、腎小球與腎小管的間質纖維化，最終導致腎臟損傷[12]。

1.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活 銀屑病患者體內存在RAAS 改變和腎素-血管緊張素轉換酶活性升高[13]。腎內RAAS 的激活是CKD 進展的關鍵因素之一，血管緊張素Ⅱ和醛固酮可引起腎小球小動脈收縮，對傳出小動脈的作用大于傳入小動脈，增加跨毛細血管的液壓差和腎小球濾過率[14]。血管緊張素Ⅱ可促進Na+重吸收，還能激活AT1 受體直接導致足細胞損傷[14]。此外，血管緊張素Ⅱ還可誘發氧化應激，促使多種細胞因子的過表達，包括TNF-α、IL-6、TGF-β 和血小板衍生的生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），這些細胞因子通過局部成纖維細胞的增殖在系膜細胞的增殖和纖維化的形成中起重要作用[14]。RAAS 激活可通過TGF 依耐性和非依耐性途徑誘導上皮細胞向間充質細胞轉化，參與腎臟纖維化[14]。

1.5 內皮功能障礙 銀屑病患者的一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度降低會介導內皮依賴性血管舒張功能受損，從而導致皮膚微血管功能障礙，且NO介導的血管舒張降低程度與BSA 評分直接相關[15]。此外，NO 的生物利用度降低會促進血小板粘附和血管炎癥，導致脂蛋白氧化，參與動脈粥樣硬化和心血管疾病的發生[15]。Garshick MS 等[16]首次報道了銀屑病患者血小板活化可促進血管內皮細胞炎癥反應。上述研究表明銀屑病患者存在血 管內皮炎癥反應和內皮功能障礙，而血管內皮炎癥反應和功能障礙在慢性腎臟病的發病機制中亦有重要作用。全身性或腎臟自身的炎癥反應會導致腎臟微血管對調節器反應遲鈍，影響腎臟微血管內皮細胞，誘導白細胞浸潤，局部促炎因子和ROS 增加，破壞內皮細胞糖萼層，降低內皮屏障功能，對腎小管和腎單位造成不可逆轉的損害，參與慢性腎臟病的發生[9]。

1.6 胰島素抵抗 銀屑病與胰島素抵抗存在多種共同調節機制，包括脂肪代謝與脂肪因子、炎性細胞因子、胰島素受體信號轉導通路等，且銀屑病患者會伴有胰島素抵抗現象與血清中炎癥因子水平和疾病嚴重程度有關[17]。胰島素抵抗會通過影響腎臟血流動力學，釋放炎性細胞因子和增加腎臟內質網應激而引起包括內皮功能障礙、血管通透性增加、腎小球毛細血管壓增加，系膜增生、腎肥大和內皮細胞增殖的腎臟損害[18]。

1.7 脂肪因子紊亂 近年研究發現，脂肪組織被公認為內分泌器官，可產生多種脂肪因子和炎癥細胞因子。研究發現，瘦素主要由脂肪細胞產生，可誘導IL-6、CXCL-1、IL-8 的產生有助于銀屑病表皮過度增殖，并誘導雙調蛋白的產生促進角質形成細胞的增殖[19]。抵抗素通過NF-κB 信號通路刺激巨噬細胞和外周血單核細胞產生IL-6、IL-12 和TNF-α，TNF-α 能刺激角質形成細胞增殖和誘導T 細胞的在表皮中的募集[19]。瘦素作用于下丘腦的長型瘦素受體（OB-Rb）并與之結合過度激活交感神經系統，影響腎血流動力學造成腎損傷，同時還可以與系膜細胞中的特定受體結合，上調TGF-β 和TGF-β 受體Ⅱ的表達，增加系膜中的Ⅰ型和Ⅳ型膠原纖維，導致腎臟纖維化損傷，而抵抗素是單核細胞巨噬細胞產生的一種炎癥特性的脂肪因子，可能與胰島素抵抗有關[18]。脂聯素可抑制角質形成細胞分泌TNF-α，負向調節銀屑病的發生，脂聯素缺乏會使分泌IL-17的皮膚γδ-T 細胞過量產生，促進IL-17A、IL-17F 和IL-22 的產生，從而加劇銀屑病樣皮膚炎癥[19]，是一種腎臟保護蛋白，具有抗炎和抗凋亡的作用，通過激活AMPK 來降低足細胞損傷后對其他下游腎細胞的不良影響[20]。

1.8 遺傳易感因素 Grewal MS 等[11]研究發現中重度銀屑病患者發生IgA 腎病的風險較輕度患者顯著增加（HR4.75，95%CI：1.92～11.76）。IgA 腎病是表現為血尿的銀屑病患者中最常見的腎小球疾病[21]。研究表明，銀屑病與IgA 腎病具有多個相同的遺傳易感基因，如HLA-B、HLA-DR 和HLA-DQ[22]。

2 藥物因素

2.1 環孢素 環孢素可引起腎臟入球小動脈收縮導致急性腎臟損傷，也可引起慢性低灌注增強氧化應激，促使腎小管細胞凋亡、腎小管萎縮和間質纖維化，導致慢性腎臟損傷[23]。其對銀屑病患者的腎毒性主要與長期使用、累積劑量大和日劑量高有關，目前美國限制連續使用環孢素1 年，而英國和歐洲限制連續使用環孢素2 年[24]。研究顯示[25]，在定期檢測血清肌酐的前提下，間斷使用環孢素[3～3.5 mg/（kg·d）]治療銀屑病相對安全，年齡超過60 歲、糖尿病和肥胖癥是環孢菌素引起的腎毒性的重要危險因素。

2.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤90%由原形經腎臟排泄，通過產生過量的ROS 直接損傷腎小管及其藥物和代謝產物在腎小管沉積誘發晶體性腎病，導致腎臟損傷[26]。甲氨蝶呤導致腎臟活性氧和脂質過氧化增加，顯著逆轉腎組織氧化/抗氧化平衡，降低組織抗氧化能力，也可導致腎臟線粒體功能障礙、腎臟能量危機，影響近端小管重吸收，導致血清肌酐和尿素氮升高、電解質失衡（低鉀、低磷和低鈣血癥）以及腎組織病理學改變（間質炎癥、腎小管變性、腎小球收縮和血管充血）[27]。此外，甲氨蝶呤導致腎臟中IL-1β、IL-10 和TNF-α 水平升高，激活TNF-α、NF-κB 和COX-Ⅱ炎癥途徑，增加caspase-3 的表達，通過促進炎癥反應和誘導細胞凋亡導致腎臟損傷[28]。另有研究顯示[29]，甲氨蝶呤的平均治療時間為（17.2±13.6）個月，17 例（0.78%）因腎功異常而停藥。

2.3 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制腎臟的環氧化酶（COX-1 和或COX-2）阻礙花生四烯酸轉化為前列腺素Ⅰ2（PGⅠ2）和前列腺素E2（PGE2），進而導致鈉潴留、高鉀血癥、Ⅳ型腎小管性酸中毒、急性腎損傷（腎前性急性腎損傷和缺血性急性腎小管損傷）[30]。

2.4 生物制劑 近年來隨著生物制劑在中重度銀屑病患者中的應用，其安全性受到關注。研究顯示[31]，生物制劑不會影響銀屑病合并慢性腎臟病患者的長期腎功能，但該研究樣本量較少，且未排除糖尿病、高血壓、非甾體抗炎藥和銀屑病性關節炎的影響。另有銀屑病患者在使用生物制劑（阿達木單抗、依那西普和英夫利昔單抗）期間發生腎臟損害的報道，包括急性腎衰竭、狼瘡性腎炎、毛細血管腎小球腎炎和膜性腎病[32]。

2.5 維生素D 類似物 Corden E 等[33]報道了1 例55歲的嚴重慢性斑塊型銀屑病患者大面積外用骨化三醇2 周后出現了高鈣血癥，繼發急性腎小管壞死。Ohigashi S 等[34]報道了1 例55 歲合并糖尿病腎病的銀屑病患者外用馬沙骨化醇五月后出現了高鈣血癥、輕度尿酸升高和腎功能惡化。另有報道總結了15 例銀屑病患者因超劑量外用鈣泊三醇所致的高鈣血癥，并建議治療前3 周每周監測血鈣。

3 總結

目前，銀屑病已成為全球皮膚科領域的熱點話題，隨著對銀屑病發病機制的深入研究，其與多種共存疾病的臨床聯系及內在機制聯系亦在不斷地被闡明，其與腎臟疾病之間的獨立聯系、銀屑病本身及其治療藥物造成的腎臟損害也引起了人們的關注，目前認為該病相關腎臟損害的發病機制包括炎癥反應、氧化應激、免疫復合物沉積、RAAS 過度激活、內皮功能障礙、胰島素抵抗、脂肪因子紊亂、遺傳和藥物等多種因素，未來需更多細胞分子學研究進一步闡明其內在機制，為該病的預防和治療提供思路。