托伐普坦聯合呋塞米在心力衰竭合并腎功能不全患者中的應用

武春艷 曾海燕

1.南華大學衡陽醫學院附屬第三醫院心內科，湖南衡陽 421900；2.南華大學衡陽醫學院附屬第二醫院心內科，湖南衡陽 421001

隨著人口老齡化及心血管疾病的發生，心力衰竭（心衰）發病率大幅度增加，容量負荷過重是心衰控制的難點[1]，加強容量管理及治療在心衰治療中尤為重要。目前常用的利尿劑可顯著增加水鈉排泄，導致水電解質紊亂、神經體液機制的激活，促進心肌細胞、血管重塑，加重心肌損傷、心功能惡化和腎功能不全，增加全因死亡率、心血管死亡率及再入院風險[2-5]；此外，由于心衰患者藥物吸收不良、腎血流量下降、合并腎功能不全等可影響利尿劑發揮作用，出現利尿劑抵抗現象，使藥效降低[6-7]。托伐普坦作為一種全新機制的利尿劑，對心衰所致水鈉潴留非常有效[8-9]。然而對于合并腎功能不全所致的利尿劑抵抗患者是否同樣有效，目前研究數據有限，本研究通過比較心衰治療過程中常規利尿劑和加用托伐普坦治療的相關指標變化，分析其在臨床治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月至2020年12月南華大學衡陽醫學院附屬第三醫院及南華大學衡陽醫學院附屬第二醫院收治的70 例心衰合并腎功能不全患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為實驗組（35 例）和對照組（35 例）。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經南華大學衡陽醫學院附屬第三醫院及南華大學衡陽醫學院附屬第二醫院醫學倫理委員會批準，所有參與研究的患者均已簽署知情同意書。納入標準：①已確診為嚴重的頑固性心衰患者； ②常規利尿劑效果不佳，需要使用大量利尿劑； ③N 末端B 型利鈉肽原（Nterminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）＞300 pg/ml；④美國慢性腎臟病分期2～3 期；⑤同意在醫院接受治療。排除標準：①已明確對該藥過敏或存在禁忌；②明顯的腎功能異常，有活動性肝病或肝功能顯著異常者；③惡性腫瘤，妊娠或哺乳期患者；④心源性休克者；⑤重癥感染。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

實驗組對照組χ2/t/Z 值P 值35 35 17/18 19/16 0.751 0.458 74.28±12.65 74.82±7.35 0.434 0.667 62.87±6.43 61.03±7.37 0.276 0.784 168.18±5.65 167.65±5.47 1.382 0.176 0 0 5 6 12 15 18 14組別 例數 性別（男/女） 年齡（歲） 體重（kg） 身高（cm） 心功能分級（例）Ⅰ級 Ⅱ級 Ⅲ級 Ⅳ級0.885 0.382

1.2 方法

所有患者住院期間均接受常規抗心衰治療，如血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑坎地沙坦片（天地恒制藥股份有限公司，生產批號200701）、β 受體阻滯劑美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，生產批號2007059）、調脂藥阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司，生產批號042012065）、醛固酮受體拮抗劑螺內酯（浙江亞太藥業股份有限公司，生產批號A201101）、抗血小板聚集藥阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，生產批號BJ55329）、氯吡格雷（賽若菲杭州制藥有限公司，生產批號AA816）、正性肌力藥西地蘭（上海旭東海普藥業有限公司，生產批號AF200502）。實驗組使用呋塞米針（天津金耀集團湖北天藥，生產批號D42004092），20 mg，每天1 次，聯合托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，生產批號200603s）15 mg，每天1 次；對照組患者僅使用呋塞米針，20 mg，每天1 次。兩組患者均治療觀察1 周。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療后的心功能分級情況，治療前后的尿量、體重、血壓、NT-proBNP、電解質及腎功能變化情況。

①心功能分級情況。根據美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）分級分為Ⅰ～Ⅳ級[11]，Ⅰ級：患者患有心臟病但活動量不受限制，平時一般活動不引起疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。Ⅱ級：體力活動輕度受限。休息時無癥狀，但平時一般活動下可出現疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。Ⅲ級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上述癥狀。Ⅳ級：不能從事任何體力活動，休息狀態下也出現心衰癥狀，體力活動后加重。②治療期間每日記錄血壓（收縮壓、舒張壓）、24 h 尿量、體重。③電解質及NT-proBNP 情況。分別于治療前后清晨空腹采集靜脈血，檢測治療前后的血鈉、氯、鉀濃度及NT-proBNP 水平。兩組患者血鈉、氯、鉀濃度采用離子電極法，使用優利特電解質分析儀；NT-proBNP測定采用化學發光法，使用南京諾爾曼化學發光儀及配套試劑盒進行測試。④腎功能。分別于治療前后清晨空腹采集靜脈血，檢測肌酐、尿素氮，計算腎小球濾過率[10]。腎功能測定采用酶法，使用日立7180 生化機。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后心功能分級情況的比較

實驗組治療后心功能分級優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療后心功能分級情況的比較（例）

2.2 兩組患者治療前后尿量、體重及血壓的比較

兩組治療前尿量、體重及血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組治療后體重低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組治療后尿量多于治療前，體重低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后血壓的組間及組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后尿量、體重及血壓的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后尿量、體重及血壓的比較（±s）

1 mmHg=0.133 kPa

實驗組（n=35）治療前治療后t 值P 值對照組（n=35）治療前治療后t 值P 值t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值1562.73±668.72 1900.13±572.15 2.268 0.027 1757.89±517.35 1812.23±812.35 0.334 0.740 1.366 0.177 0.523 0.602 64.15±6.12 57.64±5.88 2.347 0.025 61.96±6.42 59.39±6.16 1.709 0.092 1.162 0.253 2.087 0.044 142.71±8.26 143.16±8.59 0.424 0.674 143.53±9.16 141.16±8.66 0.454 0.653 0.372 0.712 0.625 0.536 88.52±5.36 87.92±5.48 0.659 0.517 87.68±5.37 85.76±5.58 0.721 0.476 0.412 0.683 0.535 0.596組別 尿量（ml） 體重（kg） 血壓（mmHg）收縮壓 舒張壓

2.3 兩組患者治療前后NT-proBNP、電解質的比較

兩組治療前NT-proBNP、電解質比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后實驗組NT-proBNP 低于對照組，血鉀水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后實驗組的NT-proBNP 低于治療前，對照組血鉀水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后鈉、氯水平的組間及組內比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、電解質的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、電解質的比較（±s）

實驗組（n=35）治療前治療后t 值P 值對照組（n=35）治療前治療后t 值P 值t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值15471.95±4547.55 9630.58±5444.58 2.099 0.043 15024.59±6337.82 13538.43±6632.69 0.996 0.326 1.701 0.098 2.281 0.029 137.95±3.06 141.81±3.51 1.647 0.109 138.42±3.60 138.64±2.59 0.141 0.889 1.094 0.282 0.969 0.339 103.47±3.82 100.47±4.51 1.272 0.212 102.91±4.22 100.39±4.98 1.073 0.291 1.908 0.065 0.902 0.373 4.25±0.32 4.17±0.39 0.535 0.596 4.50±0.65 3.86±0.48 2.121 0.041 1.574 0.125 2.427 0.021組別 NT-proBNP（pg/ml）鈉（mmol/L）氯（mmol/L）鉀（mmol/L）

2.4 兩組患者治療前后腎功能的比較

治療前兩組腎功能各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后實驗組的尿素氮、肌酐水平低于治療前，腎小球濾過率高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療前后的尿素氮、肌酐及腎小球濾過率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后實驗組的尿素氮、肌酐水平低于對照組，腎小球濾過率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

表5 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

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3 討論

隨著心衰患者人數的不斷增加，除常規治療之外，更安全有效的利尿治療對于減輕患者的癥狀及縮短治療時間至關重要。心衰發生時由于神經內分泌系統過度激活、 心輸出量降低及腎臟功能的下降等共同導致容量負荷過重[12-13]。因此，容量管理是心衰治療的一項重大挑戰，利尿作為其重要的策略，可減輕容量負荷，改善氧合狀態，緩解水腫癥狀和體征，從而達到控制心衰的目的，而利尿劑抵抗可降低該藥的使用效果[14-15]。托伐普坦以其強大的排水不排鈉的特點給臨床嚴重心衰并利尿劑抵抗患者帶來了希望。同時，在常規利尿劑治療效果不佳時，仍有較強的利尿效果[16-17]。

呋塞米可顯著增加水鈉排泄，但大劑量使用時，易導致水、電解質紊亂而引起低鉀、低鈉血癥，使神經體液機制如腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統激活，促進心肌細胞、血管重塑，加重心肌損傷、心功能惡化和腎功能不全，增加全因死亡率、心血管病死亡率以及再入院風險[18-20]；托伐普坦作為一種全新機制的強效利尿劑，對水鈉潴留非常有效，為已知的治療方法提供了新的思路，同時不損害肝腎功能、不引起電解質紊亂、不激活神經體液機制，通過減輕心臟前后負荷用于心衰治療而受到臨床的廣泛關注[21]。

本研究選取70 例心衰合并腎功能不全患者，觀察兩組患者入院至出院過程中容量控制指標及心衰改善指標的變化。結果顯示，實驗組治療后心功能分級優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。實驗組治療后體重低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后實驗組NT-proBNP 低于對照組，血鉀水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后實驗組的尿素氮、肌酐水平低于對照組，腎小球濾過率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示托伐普坦可顯著改善該類患者的容量控制和癥狀，與接受標準抗心衰治療難以控制的患者比較，添加托伐普坦可增加尿量，而不會進一步損害腎臟，在臨床中具有重大的治療價值。且托伐普坦可改善慢性失代償性心衰合并腎功能不全患者的臨床癥狀及心功能，并不影響血清電解質的水平，在具有容量管理挑戰性的頑固性心衰住院患者中有肯定的近期臨床療效。

綜上所述，托伐普坦能在短期內增加患者的尿量、減輕體重、改善心功能，并不導致腎功能惡化，不引起電解質紊亂，且對患者的血壓水平影響較小，為合并有腎功能不全的利尿劑抵抗心衰患者提供了一個全新、有效、安全的治療選擇，但其長期的臨床療效及不良反應有待進一步的大規模臨床隨機對照研究證實。