度洛西汀聯合重復經顱磁刺激治療老年抑郁障礙患者的效果及對腦源性神經營養因子水平的影響

高 曉 周田田 劉 珊 鄭占杰

1.青島市精神衛生中心老年病房，山東青島 266034；2.青島市精神衛生中心特檢科，山東青島 266034；3.青島市精神衛生中心開放病房，山東青島 266034

隨著人口基數的不斷增加，老年抑郁癥患者數量逐步增多，其已成為最常見的老年精神病障礙。老年抑郁癥往往不僅有典型抑郁癥表現，還伴有認知功能下降，對老年人的身心健康和生活質量有明顯影響[1]。度洛西汀是一種具有抗抑郁和抗焦慮的雙重療效的五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，具有起效較快、不良反應少等特點[2]。由于老年患者的服藥依從性較差，導致臨床療效欠佳，臨床中急需尋找新的治療措施。有研究發現，重復經顱磁刺激 （repetitive tran scranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新的治療手段，具有安全、無創性等特點[3]，通過作用于前額葉皮質影響大腦功能，可達到治療效果[4]。目前，老年抑郁癥的發病機制尚不明確，有學者認為腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達與抑郁障礙有明顯相關性[5-6]。但rTMS 是否可以通過提高BDNF 水平治療老年抑郁癥，目前尚不明確。本研究在使用度洛西汀的基礎上加用rTMS 治療，旨在了解其治療老年抑郁癥的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月至2017年8月就診于青島市精神衛生中心的診斷為抑郁障礙并收入院的60 例患者，按照隨機數字表法分為真刺激組和偽刺激組，每組30 例。納入標準：①首次發作或復發抑郁癥，符合國際疾病分類第十版抑郁癥的診斷標準[7]；②漢密頓抑郁量表-17（the 17-item hamilton depression rating scale，HAMD-17）評分≥17 分[8]；③年齡≥60 歲；④入組前30 d 內未用過度洛西汀等藥物及電休克治療。排除標準：①安置心臟起搏器；②顱內遺有金屬物品者； ③其他不適宜行重復經顱磁刺激以及不配合者。所有入組患者及家屬均簽訂知情同意書，且本研究已通過青島市精神衛生中心醫學倫理委員會批準。真刺激組中，男12 例，女18 例；年齡（67.27±5.10）歲；病程（18.53±4.02）個月；度洛西?。ㄉ虾Ｖ形髦扑幱邢薰荆枺?81257）用量（52.67±9.80）mg/d。偽刺激組中，男11 例，女19 例；年齡（66.93±4.32）歲，病程（17.07±4.25）個月；度洛西汀用量（54.67±9.00）mg/d。兩組患者的性別構成、年齡、病程及度洛西汀用量等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

真刺激組采用度洛西汀聯合rTMS 治療，囑患者全身放松臥于治療床上，調整MagPro 治療儀（美敦力公司），根據國際腦電圖10-20 系統，確定線圈放置位置，固定于左側前額背外側皮質區域部位，保持線圈與頭皮相切，線圈柄朝后。偽刺激組采用度洛西汀聯合rTMS 偽刺激治療，線圈放置位置與真刺激組相同，但維持線圈直立，即僅讓線圈的邊緣與頭皮接觸。兩組患者均采用80%MT 低強度刺激，頻率維持1 Hz，一串刺激為連續100 次，每串刺激的間隔時間為2 min，每日予以5 串刺激治療，共治療8 周，每周5次，總共進行40 次治療。其中，度洛西汀的起始劑量為20 mg/d，在1 周內可將度洛西汀增加到60 mg/d，服用范圍為40～60 mg/d。研究期間，只能短期合并少量苯二氮類藥物改善睡眠。兩組患者的治療采取雙盲法。

1.3 觀察指標及評價標準

兩組患者于入院后治療前及治療后8 周末分別采用HAMD-17[8]及可重復神經心理狀態測驗（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[10]對患者的抑郁程度、認知功能進行評價。HAMD-17 共包括7 個因子，分別為焦慮/軀體化、體重、認知障礙、晝夜變化、阻滯、睡眠障礙和絕望感，量表得分越高說明患者抑郁癥狀越嚴重。其中總分＜7 分為正常，7～17 分為可能抑郁，總分＞17～24 分為肯定抑郁，>24 分為重度抑郁。根據評分結果計算減分率并將其作為臨床療效的評價標準，減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%，減分率＞75%為臨床緩解，50%≤減分率≤75%為顯效，25%＜減分率＜50%為有效，減分率≤25%為無效。HAMD 評分≤7 分為痊愈。RBANS 量表包括即刻記憶、視覺廣度、言語、注意力、延時記憶5 項評定項目，計算各項分值及總分，得分越低說明認知功能越差。RBANS 評分是根據分組量表的評分進行綜合再賦分評定。量表均由通過一致性測評檢驗的精神科主治醫師進行評定，評定結果有差異時采用兩組數據取平均數的方法。所有患者在入院第2 天、治療8 周末清晨抽取空腹靜脈血5 ml，離心后取上清液凍存，采用ELISA 法測定BDNF 濃度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間數據比較采用t 檢驗；計數資料用頻數或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后HAMD-17 評分的比較

兩組患者治療前的HAMD-17 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療8 周末的HAMD-17 評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；真刺激組治療8 周末的HAMD-17 評分低于偽刺激組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前及治療后8 周末HAMD-17 評分的比較（分，±s）

表1 兩組患者治療前及治療后8 周末HAMD-17 評分的比較（分，±s）

組別 例數 治療前 治療后8 周末 t 值 P 值真刺激組偽刺激組t 值P 值30 30 29.70±2.60 30.33±3.84 0.75 0.46 8.93±4.07 11.47±3.85 2.48 0.02 23.56 19.00 0.00 0.00

2.2 兩組患者治療前后RBANS 評分的比較

兩組患者治療前的RBANS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后8 周末兩組患者的RBANS評分均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；真刺激組治療后8 周末的RBANS 評分高于偽刺激組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前及治療后8 周末RBANS 評分的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前及治療后8 周末RBANS 評分的比較（分，±s）

與同組治療前比較，aP＜0.05；與偽刺激組治療8 周后比較，bP＜0.05

組別 即可記憶 視覺廣度 言語 注意 延遲記憶 總分真刺激組（n=30）治療前治療后8 周末偽刺激組（n=30）治療前治療后8 周末61.51±7.51 79.57±6.55ab 64.43±5.07 87.00±4.35ab 73.77±4.51 89.50±4.26ab 61.90±2.67 73.67±6.49a 64.80±6.79 79.73±6.37a 71.13±5.39 93.03±6.11ab 74.53±4.32 90.60±4.92ab 345.33±13.45 439.70±9.56ab 75.07±5.41 87.33±4.24a 74.00±6.07 85.90±6.09a 72.63±5.39 86.57±5.53a 384.40±10.62 413.20±12.40a

2.3 兩組患者治療前及治療8 周末血樣中BDNF 表達水平的比較

兩組患者治療前的BDNF 表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；在治療后8 周末，兩組患者血樣中的BDNF 水平高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；真刺激組治療后8 周末血樣中的BDNF 水平高于偽刺激組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前及治療8 周末血樣中BDNF 表達水平的比較（pg/ml，±s）

表3 兩組患者治療前及治療8 周末血樣中BDNF 表達水平的比較（pg/ml，±s）

組別 例數 治療前 治療8 周末 t 值 P 值真刺激組偽刺激組t 值P 值30 30 19.67±2.52 20.29±2.62 0.94 0.35 32.34±3.75 27.04±2.44 8.31 0.00 15.37 10.33 0.00 0.00

3 討論

抑郁癥常表現為心境低落、 興趣和愉快感喪失、精力不濟或疲勞感等核心癥狀和軀體癥狀群，給家庭和社會帶來明顯的不良影響[11]。隨著對抑郁癥研究的不斷深入，認知功能被認為是改善抑郁癥狀及患者遠期預后的重要指標之一。

度洛西汀是一種雙重再攝取抑制劑，雙重作用使其在治療患者負面精神狀態的同時，伴有一定程度的認知功能改善，且對老年人具有良好的耐受性[12-13]。傳統的單純藥物治療方案由于不能常規改善患者的認知功能障礙，所以無法達到最佳療效狀態。隨著神經影像學的發展，大量研究發現，抑郁障礙的患者存在雙側額葉神經纖維髓鞘完整性的破壞，并伴有左前額葉體積明顯減小，且左側前額葉體積的減小程度與抑郁的嚴重程度有一定的相關性[14-16]。rTMS 是一種無創性的刺激大腦淺部神經細胞的方法，在該區域產生磁場，刺激神經元放電，進而引起相應神經功能的變化。事實上，rTMS 通過感應電流刺激腦部，有效提升了大腦皮質神經元細胞突觸再生和可塑性。Kozel 等[17]的研究發現，rTMS 治療能夠促進抑郁障礙患者額葉皮質下白質的修復生長，改善認知功能。本實驗在治療8 周末對患者進行認知功能評定，結果顯示兩組抑郁癥患者在經過正規治療后認知功能均有所好轉，其中真刺激組的RBANS 評分較偽刺激組顯著增加，差異有統計學意義（P＜0.05），提示抑郁障礙患者經過rTMS治療后，認知功能較單純應用度洛西汀相比改善更加明顯。另外，在本研究中，兩組患者治療8 周末進行的HAMD-17 得分均較治療前明顯減少，提示經過抗抑郁治療后，所有患者抑郁程度較入院前明顯緩解；其中真刺激組HAMD-17 評分的減低程度明顯高于偽刺激組，提示聯合rTMS 能更有效改善患者抑郁情緒。以上結果顯示，度洛西汀聯合rTMS 治療能夠明顯改善患者抑郁癥狀及認知功能。

BDNF 屬于神經營養因子家族，與突觸可塑性有極強的相關性，具有修復損傷神經元的作用[18]，但其與RTMS 的關系還未明確。本研究推測，BDNF 可能參與了老年抑郁癥的病理生理過程。本研究重點關注的是rTMS 治療對老年抑郁患者BDNF 的影響以及抑郁癥狀和認知功能改善與BDNF 之間的關系，結果顯示，兩組患者在經過rTMS 聯合度洛西汀治療8 周后，BDNF 表達水平較治療前顯著升高，提示抗抑郁藥物治療能明顯增加抑郁障礙患者的BDNF 水平，并且真刺激組治療8 周末后的BDNF 表達水平高于偽刺激組，進一步提示rTMS 聯合度洛西汀能夠明顯改善老年抑郁癥患者的BDNF 水平，從而改善患者抑郁癥狀。

綜上所述，度洛西汀聯合rTMS 治療能夠顯著改善老年抑郁癥患者的抑郁癥狀及認知功能，且安全性較高，能夠為老年抑郁癥患者的治療提供新的思路。