丙種球蛋白聯合阿司匹林治療完全與不完全川崎病的療效及作用機制研究

張孝興，李 倩，周巍玲

(寶雞市婦幼保健院1.兒童重癥科，2.兒童五官科，陜西 寶雞 721000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是以全身血管炎病變?yōu)橹饕±砀淖兊囊环N疾病，多見于兒童及嬰幼兒，持續(xù)性發(fā)熱、口腔黏膜炎、手足硬性腫脹等是其常見癥狀[1]。該病病程較長，可損害心肌而引起多種嚴重并發(fā)癥，如冠狀動脈擴張、動脈瘤形成，是兒童發(fā)生后天性心臟病的重要因素之一[2]。根據KD臨床表現，可分為完全川崎病(complete Kawasaki disease，CKD)與不完全川崎病(incomplete Kawasaki disease，IKD)，前者具有KD典型臨床表現，而后者部分癥狀出現較晚或者沒有出現，臨床表現無法達到CKD診斷的相關標準[3]。目前臨床治療KD主要采用丙種球蛋白聯合阿司匹林治療，但對于不同類型KD患兒，其治療效果是否一致尚無明確結論。本次研究以我院68例KD患兒為研究對象，對比分析丙種球蛋白聯合阿司匹林治療CKD與IKD的效果及作用機制，以期為臨床治療CKD與IKD提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1月至2019年12月于寶雞市婦幼保健院診治的68例川崎病兒童為研究對象。納入標準：①符合美國心臟病學會(American Heart Association，AHA)川崎病診斷指南中相關診斷標準；②年齡為1～12歲；③病程≤10d。排除標準：①合并或繼發(fā)細菌感染；②合并精神或神經系統(tǒng)疾病；③合并肝、腎功能不全；④不愿參與本次研究。根據川崎病類型將患兒分為CKD組(完全川崎病)40例和IKD組(不完全川崎病)28例。CKD組男25例，女15例；年齡：4～6歲17例，7～10歲14例，11～14歲9例；體質量指數(body mass index，BMI)為(16.62±0.95)kg/m2；心率(heart rate，HR)為(105.77±11.42)次/min。IKD組男18例，女10例；年齡：4～6歲12例，7～10歲10例，11～14歲6例；BMI為(16.69±0.88)kg/m2；HR為(107.23±11.15)次/min。兩組性別、年齡、BMI、HR比較均無顯著差異(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會審批，所納入的患兒家屬均對本研究知情同意。

1.2研究方法

兩組均予以丙種球蛋白聯合阿司匹林治療。丙種球蛋白(國藥準字S10970081，0.3g)1g/kg單次靜脈注射；阿司匹林(國藥準字J20130078，100mg)40mg/kg口服，1次/d，連續(xù)服用1個月。輔助治療：依據兩組患兒病情給予輔助治療方案，對于合并感染者使用抗生素或抗病毒藥物，存在營養(yǎng)不良的患兒予以營養(yǎng)支持治療，兩組輔助治療方案基本相同。

1.3觀察指標

①記錄臨床癥狀改善情況，包括退熱時間、頸淋巴結消散時間、黏膜充血時間、手足腫脹時間；②于兩組患兒治療前后抽取其外周靜脈血，檢測外周血CD4+CD25+調節(jié)性T淋巴細胞(regulatory T cell，Treg)和輔助性T淋巴細胞17(helper T lymphocytes，Th17)比例以及血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應蛋白(C reactive proteins，CRP)水平；③記錄兩組治療期間冠狀動脈病變發(fā)生情況，其中KD合并冠狀動脈病變的診斷標準主要依據超聲心動圖，結果分為：冠狀動脈擴張，其中年齡<3歲患兒冠狀動脈≥2.5mm，年齡為3～9歲患兒冠狀動脈≥3.0mm，年齡為10～14歲患兒冠狀動脈≥3.5mm；冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysms，CAA)，不同形狀的冠狀動脈擴張，冠狀動脈內徑為4.0～7.0mm；巨大冠狀動脈瘤(giant coronary artery aneurysms，GCAA)，冠狀動脈內徑≥8.0mm；④療效評估：根據美國心臟病學會川崎病診斷指南對治療效果予以評估，分為顯效、有效及無效，總有效為前兩者之和。

1.4統(tǒng)計學方法

2結果

2.1兩組療效比較

CKD組治療總有效率高于IKD組(χ2=4.128，P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of curative effect of the childrenbetween the two groups[n(%)]

2.2兩組臨床癥狀改善情況比較

CKD組退熱時間、頸淋巴結消散時間、黏膜充血時間、手足腫脹時間均短于IKD組(t值分別為4.876、3.965、3.870、4.715，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較Table 2 Comparison of improvement in clinical symptoms of the children between the two

2.3兩組治療前后外周血T淋巴細胞水平比較

兩組治療后Treg、Th17細胞比例均較治療前顯著下降(t值分別為17.674、16.915、26.149、24.613，P<0.05)，且CKD組Treg、Th17細胞比例治療前后差值均大于IKD組(t值分別為3.674、2.655，P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后外周血T淋巴細胞水平比較Table 3 Comparison of peripheral blood T lymphocyte levels of the children between the two groups

2.4兩組血清炎癥因子水平比較

兩組治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平均較治療前顯著下降(t值分別為6.127、16.526、20.106、7.769、22.951、28.146，P<0.05)，且CKD組血清TNF-α、IL-6、CRP水平治療前后差值均大于IKD組(t值分別為3.050、2.292、2.131，P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清炎癥因子水平比較Table 4 Comparison of serum inflammatory factor levels of the children between the two

2.5兩組治療期間冠狀動脈病變發(fā)生率比較

治療期間，CKD組冠狀動脈病變發(fā)生率低于IKD組(χ2=4.128，P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療期間冠狀動脈病變發(fā)生率比較[n(%)]Table 5 Comparison of incidence of coronary artery lesions during treatment in the children between the two groups[n(%)]

3討論

3.1靜脈注射丙種球蛋白治療對不同分型KD患兒的效果

KD好發(fā)于5歲之內的兒童，且發(fā)病存在季節(jié)性，多見于冬季，夏秋季節(jié)相對較少。關于KD的發(fā)病機制目前還不明確，一般認為其是在遺傳易感基礎上由感染因子造成的全身免疫系統(tǒng)異常激活所致。當前臨床治療KD主要采用靜脈注射丙種球蛋白聯合阿司匹林方案，能夠促使患兒退熱，減輕其臨床癥狀，其作用機制考慮為以下幾點[4]：①丙種球蛋白為免疫球蛋白，可以負反饋調節(jié)免疫細胞，抑制T細胞增殖分化，恢復Treg細胞的抑制作用，促使CD8產生增多而被活化的CD4減少，繼而降低IgG合成，使免疫紊亂狀態(tài)恢復到正常；②反饋抑制分泌型B細胞產生自身抗體，如內皮細胞抗體；③封閉血管內皮細胞和免疫細胞表面FC受體，抑制免疫細胞過度活化，繼而控制血管內皮免疫炎癥反應；④封閉血小板(platelet，PLT)表面FC受體，抑制PLT粘附和聚集，以防止血栓形成。對于丙種球蛋白的使用劑量有不同方案，包括1g/kg、2g/kg單次輸入以及(1g·kg-1·d-1)×2d、(400mg·kg-1·d-1)×5d，研究認為宜采用大劑量丙種球蛋白治療KD[5]，然而大劑量丙種球蛋白的使用可能會使血液粘度升高，造成血栓栓塞；并且丙種球蛋白價格較高，藥源有限，使用大劑量丙種球蛋白治療存在限制。因此知悉KD患兒治療中丙種球蛋白的合適劑量，提高其方案應用的效率非常重要。

對臨床患兒的研究發(fā)現，部分KD患兒未見典型KD臨床表現，稱為IKD。資料顯示，IKD在KD中占比為15%～26%，且近年來呈升高趨勢[6]。關于丙種球蛋白聯合阿司匹林在IKD和CKD中的治療效果對比，相關研究極少。不同分型KD患兒采用相同丙種球蛋白聯合阿司匹林治療方案，能否獲得一致效果還存在爭議。考慮到不同分型KD患兒有可能存在治療劑量差異的問題，本次研究對丙種球蛋白聯合阿司匹林治療CKD與IKD的效果進行探討，以1g/kg丙種球蛋白聯合阿司匹林為主要治療方案，兩組輔助治療方案基本相同，結果顯示CKD組治療總有效率高于IKD組，CKD組退熱時間、頸淋巴結消散時間、黏膜充血時間、手足腫脹時間均短于IKD組，表明相對于IKD，1g/kg丙種球蛋白聯合阿司匹林治療CKD的效果更加顯著，更能有效緩解患兒臨床癥狀。

3.2靜脈注射丙種球蛋白治療對不同分型KD患兒免疫功能及炎癥反應的影響

對比兩組外周血T淋巴細胞水平，顯示CKD組Treg、Th17細胞比例治療前后差值均大于IKD組，表明聯合治療對CKD患兒的免疫功能調節(jié)對比IKD患兒更加明顯。這種差異考慮與KD不同分型的病情發(fā)展和防御機制不同有關，但目前無明確結論，還需進行更進一步的研究。結果還顯示，CKD組血清TNF-α、IL-6、CRP水平治療前后差值均大于IKD組，提示1g/kg丙種球蛋白聯合阿司匹林治療對CKD患兒的炎癥反應緩解效果較IKD患兒更為顯著。分析原因，盡管IKD和CKD發(fā)病機理基本相同，但兩者仍存在病情嚴重程度與進展過程的差異，對比CKD，IKD病癥更為嚴重，炎癥緩解相對較慢，要達到與CKD相同的治療效果，治療所需的時間更長。

3.3靜脈注射丙種球蛋白治療對不同分型KD患兒冠狀動脈病變的影響

本次結果也顯示，治療期間IKD組冠狀動脈病變發(fā)生率高于CKD組，提示IKD患兒病情更為嚴重，這可能是IKD沒有典型臨床表現，加之目前暫無明確的IKD統(tǒng)一診斷標準，增加了臨床診療難度，使得確診時間延長，耽誤了丙種球蛋白治療最佳時機，機體免疫炎癥反應難以獲得及時有效的控制，導致冠狀動脈病變發(fā)生率較高。資料顯示，IKD患兒更容易發(fā)生冠狀動脈病變，尤其是冠狀動脈瘤[7]。有學者研究顯示，與CKD患兒比較，IKD組肛周脫皮屑、卡疤紅腫發(fā)生率更高，發(fā)熱、手足硬腫、皮疹等癥狀發(fā)生時間更長，且冠狀動脈損傷風險更高[8]。而丙種球蛋白靜脈注射1g/kg屬于常規(guī)劑量治療，對于相對較為嚴重的IKD患兒，采用增大丙種球蛋白用藥劑量治療可能會提升其治療效果。

綜上所述，應用1g/kg丙種球蛋白聯合阿司匹林治療CKD和IKD患兒，前者治療效果相對較好；對于IKD患兒，可考慮增加丙種球蛋白用藥劑量，延長治療時間以提高臨床療效。本研究也存在不足之處，如樣本量較小，且未進行長期隨訪觀察，后續(xù)還需擴大樣本量以進行更加深入的分析。