腸道微生態研究進展

趙元辰

微生態是存在于植物或動物體內的包括共生微生物和病原微生物的共生生態群落。人體微生物種類繁多，數量巨大(包括細菌、古細菌、原生生物、真菌和病毒等)，共同組成了人體微生態系統。分為以下幾類：口腔微生態系統、胃腸道微生態系統、泌尿道微生態系統、生殖道微生態系統、皮膚微生態系統和呼吸道微生態系統。腸道中有高達39萬億個微生物，其數量為人體細胞總和的1.3倍，主要是細菌，腸道菌群是人體最龐大、最重要的微生態系統，健康成人腸道棲息著500余種細菌，包含的細菌數達1014個，重量約1000 g，其基因組總和比人類多100倍[1，2]，被稱“腸道元基因組”，是控制人體健康的“人體第二基因組”。包括需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌。主要由擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)、放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和古生菌門組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門的數量占到了90%以上[3]。以專性厭氧菌或兼性厭氧菌為主。大部分細菌在腸道內與人體共生。

1 腸道微生態平衡

腸道微生態平衡是正常微生物群與人體的動態性、生理性組合。在一定的時期內保持相對的平衡，在內外環境因素的作用下進行生理范圍內的自我調節，建立新的平衡。腸道菌群的功能發揮對維持微生態平衡起著重要的作用。

腸道菌群主要通過以下幾個方面對人體產生調節作用：①腸道菌群可以在腸道內形成生物屏障[4]，通過占位效應、營養競爭以及所分泌的各種代謝產物和細菌素等作用，抑制致病菌的過度生長，保護腸壁的完整，起到防御功能；②參與腸上皮細胞的翻轉、隱窩深度、絨毛形態、腸上皮增殖、分化、凋亡和血管形成[5，6]；③調控腸道內分泌功能[7]，參與機體物質代謝、吸收，并將未消化的碳水化合物發酵產生短鏈脂肪酸(SCFAs)，促進腸道蠕動，調節神經信號轉導和骨發育[8，9]；④調節免疫功能，刺激腸道相關淋巴組織成熟[10]和免疫耐受的形成。

2 腸道微生態的失調與疾病

微生態失調是指在內源性、外源性、個體等因素作用下，正常微生物群之間、正常微生物與宿主之間的微生態平衡由生理性轉變為病理性狀態[11]。主要表現為菌群比例失調、菌群密度及菌群多樣性的變化。各組成菌群之間的比例失調包括定位轉移，分為橫向、縱向轉移兩類。

失調的腸道微生態可以增加初級膽汁酸向次級膽汁酸轉化，促進腸道乙醇合成及內毒素釋放，促進非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發生[12]。將卵磷脂、膽堿及肉堿等轉變成三甲胺(TMA)，再由肝臟轉變成氧化三甲胺(TMAO)，增加CD36和清道夫受體A的表達，造成膽固醇在細胞內的堆積[13]，增加心血管疾病的發病風險[14]；調節機體能量存儲、宿主基因表達、膽堿和膽汁酸代謝、腸肽激素分泌以及調節內源性大麻素系統等機制引起相關代謝性疾病[15,16]；引起機體免疫、炎癥反應，導致炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)；增加腸壁通透性，引起細菌移位，導致細胞因子和趨化因子釋放，慢性炎癥出現，激素、抗菌素分泌，從而影響細胞內信號轉導通路，并進一步激活癌基因或抑制抑癌基因，影響或改變腸道菌群結構而誘發腸道腫瘤[17]；導致腸屏障功能破壞，致病菌過度繁殖以及細菌或內毒素移位引起胰腺炎重癥化、繼發感染和死亡。影響激素水平和神經遞質產生，通過腸-腦軸作用于人體中樞系統，影響人的心理、情緒和行為[18]，導致一系列的精神心理疾病。可引起全身免疫系統過度活躍，導致自身免疫。腸道微生態失衡相關疾病主要涉及消化系統疾病、心腦血管疾病、代謝性疾病、神經系統疾病、免疫性疾病等多種疾病。

研究指出，IBD的發生與腸道微生物多樣性下降，厭氧共生菌(以擬桿菌門和厚壁菌門為主)顯著減少相關。如潰瘍性結腸炎患者腸道雙歧桿菌豐度相對減少，大腸桿菌豐度相對增加。Jeffery等[19]發現部分腸易激綜合征患者厚壁菌增多、擬桿菌減少。結直腸癌發生可能與鏈球菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、具核梭桿菌及大腸桿菌等可能相關[20,22]；胃癌發生可能與Hp相關[23]。腸道細菌不僅可誘發原位組織癌變，亦可以誘發遠部組織癌變。如肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus)侵染小鼠腸道后，結直腸癌、前列腺癌及肝癌的發病率均上升。

冠心病可能與雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、羅氏菌屬減少，大腸桿菌、普雷沃氏菌(Prevotella)、柯林斯菌屬增多相關[24,25]。2型糖尿病與梭菌目細菌減少相關；肥胖與擬桿菌減少直接相關；自閉癥與促進結腸腸嗜鉻細胞合成5-HT的土著芽孢桿菌減少可能相關[8]。

Tan等[26]前瞻性研究發現重癥胰腺炎患者腸球菌的比例升高，雙歧桿菌屬的比例明顯降低。Boursier等[27]應用16Sr RNA測序發現較重肝纖維化與腸道擬桿菌及瘤胃球菌增加，普氏菌的降低有關。

過敏性哮喘的發作可能與腸道厭氧菌密度增加相關，過敏性結腸炎發生與雙歧桿菌的減少明顯相關。Lü等[28]研究發現H7N9與雙歧桿菌降低有關；發現原發性膽汁性肝硬化(PBC)可能與乳酸桿菌、擬桿菌、毛型桿菌等有益菌減少，腸桿菌、變形菌及奈瑟氏菌等條件致病菌增多相關[28]。Scher等[29]研究發現新發類風濕性關節炎與普氏菌顯著增多可能相關。

3 腸道菌群調節在疾病治療中的應用

微生態的失調與許多疾病密切相關，為臨床治療提供了新的思路，通過調節腸道菌群來治療相關疾病。臨床研究表明，應用糞菌移植(FMT)可以緩解IBD患者的臨床癥狀[30]，治療艱難梭菌反復感染，Buffie等[31]發現Clostridium scindens可通過調整腸道膽汁酸成分抑制艱難梭菌感染；在壞死型結腸炎小鼠模型中，羅伊氏乳酸桿菌可以上調IL-10，同時下調IL-6、腫瘤壞死因子α、TLR4和NFkB等炎性因子水平，而達到治療作用。

腸道微生態影響人體的自然癌癥免疫監測以及免疫應答[32]，增強機體抗腫瘤免疫能力。擬桿菌屬可以增強細胞T淋巴細胞功能，對腫瘤起到免疫治療作用[33]。

雙歧桿菌、乳酸桿菌、部分梭菌、腸球菌、擬桿菌屬可產生結合膽汁酸水解酶，此酶可把結合膽汁酸轉化成游離膽汁酸，減少腸道對膽汁酸的重吸收，通過糞便排出體外。抑制FXR/FGF15信號通路，增強CYP7A1活性，促進膽固醇合成膽汁酸；乳酸菌種類繁多，功能各異，對膽固醇代謝具有不同的調節功能，如乳酸菌株細胞內可以積累膽酸，減少腸道膽固醇含量；抑制膽固醇膠束形成，降低腸道對膽固醇的吸收；分泌膽固醇還原酶，將膽固醇轉化為糞甾醇，抑制HMG-CoA還原酶活性，降低膽固醇的合成。

有益菌可以有效減輕焦慮、應激反應，改善情緒[34]。如雙歧桿菌可降低腸道神經元興奮性，激活迷走神經調節，消除焦慮情緒[35]。瑞士乳桿菌NS8可提高海馬5-HT及腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，改善動物模型認知能力。

Yilmaz B等[36]發現具有α-半乳糖苷酶表達能力的菌群，可以誘導機體產生自然防御機制，預防瘧疾的發生；Jones等[37]發現某些腸桿菌可在機體內表達特定型組織血型抗原(HBGA)，促進諾如病毒感染B淋巴細胞增多，對諾如病毒起到抑制作用。張育彬等[38]研究發現有益菌水平與炎癥因子呈負相關，瘤胃菌科與炎癥因子呈明顯的正相關。

4 中醫藥在腸道微生態中的調節作用

小柴胡加減方可以對腸道微生態進行雙向調節作用，起到治療疾病的作用[39，40]。葛根芩連湯可以使2型糖尿病患者腸道內柔嫩梭菌群含量增加，改善病情。半夏瀉心湯、枳術湯、茵陳蒿湯、黃芩湯可以增加有益菌的相對豐度來調節腸道微生態平衡[41-44]。另有研究發現黃連解毒湯對腸道有益菌具有抑制作用[45]。該研究結果與上述研究結果不同，需進一步深入研究。香砂六君子湯、四君子湯、參苓白術等健脾方劑可以促進小鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的生長，升高腸道菌群多樣性，抑制致病菌的生長[46-48]。

臨床研究發現神曲、香菇多糖、靈芝、人參皂苷、白術、山萸肉、熟地黃、石斛、五味子、枸杞子、女貞子、鎖陽能夠促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，抑制腸桿菌和腸球菌的生長，減少細菌的異位[49]。

5 總結

完整的腸黏膜屏障、成熟的免疫功能、合理的腸道菌群結構維系著腸道的微生態平衡，發揮著正常生理功能。提示腸道微生物既可預防和治療疾病，也有助于推動疾病治療向精確化、低成本化、非損傷化方向發展。通過調整腸道微生態結構達到預防、治療相關疾病的目的。