代償期乙肝肝硬化進展為慢加急性肝衰竭的危險因素分析和預測模型的構建

徐晶，馮慧芬，封爽，鄭珊

(鄭州大學第五附屬醫院 消化內科，河南 鄭州 450052)

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病綜合征，病死率高。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)表現為基礎慢性肝病快速惡化及多器官功能障礙綜合征，短期病死率高，是我國常見的肝衰竭類型[1]。ACLF的診斷標準尚未統一，目前對ACLF的定義多采用2019年亞太肝病研究協會的共識[2]：ACLF是一種急性肝損傷，表現為4周內伴有臨床腹水和(或)肝性腦病的慢性肝病/肝硬化患者出現黃疸和凝血功能障礙。中華醫學會肝病學分會根據不同慢性肝病基礎將ACLF分為3型：A型，即在慢性非肝硬化肝病基礎上發生的ACLF；B型，即在代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，通常在4周內發生；C型，即在失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF[3]。不同基礎肝病進展的ACLF在疾病的臨床表現、發展、預后等方面存在差異[4]。本研究主要探討在代償期乙肝肝硬化基礎上發生的ACLF。ACLF是肝病患者常見的死亡原因，具有起病急、進展快、病情重等特點，及時采取適當的干預措施可以改善患者預后[5]。本研究旨在篩選ACLF的危險因素，建立預測模型并評估其在預測代償期乙肝肝硬化進展為ACLF中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2013年1月至2021年5月鄭州大學第五附屬醫院診治的代償期乙肝肝硬化患者的臨床資料，參閱《肝硬化診治指南》[6]和《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]。本研究通過鄭州大學第五附屬醫院醫學倫理委員會審核批準(批準號Y2021018)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1納入標準 代償期乙肝肝硬化納入標準如下。(1)目前HBsAg陽性，或HBsAg陰性，抗-HBc陽性且有明確的慢性乙型肝炎病毒感染史(既往HBsAg陽性>6個月)并除外其他病因。(2)組織學、內鏡或影像學檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征，如無上述檢查者，符合以下檢查指標異常(符合其中2條)：①血小板(platelets，PLT)<100×109L-1；②血清白蛋白(albumin，Alb)<35 g·L-1；③國際標準化比值(international normalized ratio，INR)>1.3或凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長；④血小板比率指數(谷草轉氨酶與PLT比率指數)>2。(3)同時滿足以上2條。ACLF納入標準如下。(1)存在慢性肝病基礎，發病4周內合并肝性腦病和(或)腹水。(2)黃疸迅速加深，血清總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol·L-1。(3)有出血表現，凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)≤40%(或INR≥1.5)。(4)同時滿足以上 3條。所有納入本研究的患者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 (1)合并其他嗜肝病毒感染；(2)合并脂肪性、藥物性、自身免疫性、酒精性等因素造成的肝損害；(3)合并肝癌或其他惡性腫瘤；(4)合并嚴重的心、腦、肺等重要器官疾病或中樞神經系統疾病；(5)病歷資料不完整；(6)入院前進行人工肝、肝移植治療。

1.3 研究方法收集患者臨床資料，包括年齡、性別、飲酒史、血清生化指標[白細胞(white blood cell，WBC)、PT、纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)、結合膽紅素(conjugated bilirubin，CB)、Alb、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)、肌酐(creatinine，Cr)、血清鈉離子(serum sodium ion，Na+)]。參閱《肝硬化診治指南》[6]和《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]，根據入院后4周內是否進展為ACLF，分為Non-ACLF組和ACLF組。以入院為研究起點，Non-ACLF組以入院4周后肝功能基本恢復(T-Bil≤3×ULN且PTA≥70%)為研究終點，ACLF組以入院后4周內發生ACLF為研究終點。

2 結果

2.1 一般情況共納入390例患者，其中Non-ACLF組287例，ACLF組103例。Non-ACLF組男229例，女58例；ACLF組男67例，女36例。兩組性別比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 單因素分析結果ACLF組的WBC、PT、CB、ALT、GGT、TBA水平均高于Non-ACLF組(P<0.05)；ACLF組的Fib、Alb、Na+水平均低于Non-ACLF組(P<0.05)。見表1。

表1 ACLF組與Non-ACLF組臨床資料特征比較

2.3 模型構建經單因素分析，兩組年齡、Cr比較，差異無統計學意義(P>0.05)，以是否進展為ACLF為因變量(Y)，以性別、WBC、PT、Fib、CB、Alb、ALT、GGT、TBA、Na+為自變量(X)做logistic回歸分析，P<0.05的指標為PT、CB、Alb、TBA，根據其回歸系數建立回歸方程：

Y=-13.828+0.690×XPT+0.075×XCB-0.224×XAlb+0.107×XTBA。

式中，Y為是否進展為ACLF，X為PT、CB、Alb、TBA。見表2。

表2 logistic多因素分析結果

2.4 模型的評價采用ROC曲線對建立的模型進行分析，評價其預測ACLF的診斷價值。見圖1。

ACLF為慢加急性肝衰竭；AUC為曲線下面積；ROC為受試者工作特征。

圖1 預測ACLF的ROC曲線

3 討論

ACLF內科綜合治療病死率達50%～90%[7]。目前ACLF的內科治療尚缺乏特效藥物和手段，肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法，但肝移植手術由于難度較大、供體緊缺、費用昂貴等原因無法在臨床廣泛應用[8]。因此原則上強調早期診斷，早期治療，采取相應的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發癥[3]。目前國內外對ACLF的研究主要集中在對預后相關因素的探討，但對ACLF預警的相關研究相對較少，已有的預后指標對ACLF的發生是否具有預測效應也需進一步探討。因此，建立預測模型，早期篩選ACLF的危險因素，及早進行臨床干預，對降低患者病死率、改善預后具有重要意義。

線性回歸分析模型logistic回歸可用于分析引發疾病的危險因素。在大量ACLF相關危險因素的研究中，大部分在選擇變量指標時將T-Bil、INR、PTA納入回歸分析，考慮到這些變量指標與ACLF診斷標準相關，可能導致過度擬合，所以本研究將這些指標剔除，構建回歸模型進行分析，研究表明PT、CB、Alb、TBA是預測ACLF發生的獨立危險因素。

從篩選出的預測變量來看，凝血功能指標PT是預測ACLF的獨立危險因素。鄧永東等[9]研究表明，從慢性乙型肝炎到肝硬化、肝衰竭的過程中，PT、活化部分凝血活酶時間逐漸延長。劉慧敏等[10]研究也證實，PT、PTA、INR的最大變化速率是ACLF前期的預警指標，加強上述指標的監測有助于判斷病情變化。在ACLF階段，大量肝細胞受損或壞死，凝血因子幾乎無法合成，從而導致PT延長[11]。目前許多研究也發現凝血功能障礙與ACLF的發生有關[12-13]，證實了本研究的結論。

膽紅素是反映肝功能的重要指標，肝功能減退時，結合膽紅素、非結合膽紅素均升高，提示肝功能逐漸惡化。目前有關ACLF預警指標的研究主要涉及T-Bil，認為在慢性肝病進展為ACLF的過程中，T-Bil有較好的預測效應[14-15]。為避免過度擬合，本研究未將T-Bil納入回歸模型，得出的結論為CB為代償期乙肝肝硬化進展為ACLF的危險因素。有研究對754例乙型肝炎病毒相關慢性肝病急性惡化患者(670 例合并肝硬化)進行回顧性分析，得出T-Bil、CB/T-Bil比值是進展為ACLF的獨立危險因素[16]，這與本研究的結論較為一致。

Alb是反映肝合成功能的重要指標。肝實質損害時，血清Alb水平持續下降，常提示肝細胞壞死進一步加重，同時，TBA清除率降低，血中TBA水平升高。有研究證實，血清Alb和TBA水平可作為判斷慢加急性乙型肝炎肝衰竭預后較為敏感的實驗室指標[17]，但關于二者對ACLF是否有預警作用的研究較少。常城[18]研究表明，在肝炎后肝硬化患者中，隨著肝功能損傷等級的升高，TBA水平逐漸升高，Alb水平逐漸降低。Huang等[19]報道前白蛋白水平的下降與肝損傷的嚴重程度呈正相關。本研究通過構建回歸模型進行分析，認為Alb降低、TBA升高是ACLF的危險因素。

綜上所述，PT延長、CB升高、Alb降低、TBA升高是乙肝后代償期肝硬化患者進展為ACLF的獨立危險因素。本研究建立的logistic回歸模型能較好地預測ACLF的發生，為臨床醫生早期診斷、治療ACLF提供理論支持，且這4項指標檢測費用較低，操作簡便易行，作為ACLF的預測指標，有較好的實用價值。本研究尚存在一些不足之處，納入樣本量較小，可能存在回歸模型的擬合偏差，期待課題組繼續收集相關患者的臨床資料，進一步行大樣本、多中心的探索研究。